着床期の子宮内膜変化と胚受容能獲得のメカニズム

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10660
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 藤田 知子 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員 (60375441)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 胚受容能 / 子宮頸部細胞 / 着床 / 遺伝子発現プロファイル / マーカー / 着床不全モデル

Outline of Annual Research Achievements

マウスにおいて、胚が子宮に着床する前段階として、プロゲステロンシグナルによる子宮内膜上皮のスリット状の変化と増殖の停止、子宮内膜間質細胞の増殖が必要であるが、意義・重要性が明らかではない。また、ヒトにおいて採取しやすい子宮頸部細胞を使用した胚受容能の診断マーカーを確立できれば、より効率的な不妊治療へのアプローチができる。昨年度、胚受容能を示す一つの候補として、頸部細胞でのマーカーとして、Lifの発現が上昇することを示したが、今年度はさらに多様なマーカーを探索するために、マウスの胚が着床する前段階（Day3からDay4am)の頸部細胞の遺伝子発現プロファイリングをおこなった。コントロール群として、各時期(Day3, Day4am）の子宮頸部を採取し、凍結切片を作成し、頸部内膜上皮をレーザーマイクロダイセクションで回収、そこからRNAを抽出した。さらに、着床が阻害される際の頸部細胞における遺伝子プロファイリングを行うため、三つの着床不全モデルを採用した。それらは、Day3にプロゲステロン受容体(PR)のantagonist(RU486)投与、エストロゲン受容体(ER)のantagonist(ICI)投与もしくはパラコート投与(酸化ストレス誘導）によって着床が抑制される。これらの各着床不全モデルのDay4 amの頸部細胞を回収し、先ほどと同様に、RNAを抽出した。各頸部細胞から抽出したRNAを用いて、次世代シークエンサーを用い、大規模データを回収した。今後は、これらの大規模データから、マウスにおける胚受容能の遺伝子群を抽出し、ヒトにおいても頸部細胞における胚受容能を示すマーカー候補を抽出していく予定である。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

今年度は、着床時期のヒト細胞を確保するシステムを確立でき、今後は効率的なRNA抽出方法を確立する予定である。
獲得した大規模データも解析中であるため、候補遺伝子もスムーズに抽出できる予定である。

Strategy for Future Research Activity

研究は順調に進展しているため、今後の研究は当初の研究計画に沿って進めていく予定である。

Causes of Carryover

最終年度研究成果のまとめに際し、必要と思われる経費を残した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

最終確認実験等費用

Research Products

• [Journal Article] 若手の最新研究紹介コーナー「分娩とその異常におけるプロゲステロン受容体の機能解析」 (2017)
  • Author(s): 藤田 知子
  • Journal Title: 産科と婦人科 Volume: 1(75) Pages: 75-77
• [Journal Article] Mannose receptor is highly expressed by peritoneal dendritic cells in endometriosis. (2017)
  • Author(s): Izumi G, Koga K, Takamura M, Makabe T, Nagai M, Urata Y, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y
  • Journal Title: Fertil Steril Volume: 107(1) Pages: 167-173
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.036.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Potential Role for Endoplasmic Reticulum Stress in Progesterone Deficiency in Obese Women. (2017)
  • Author(s): Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Azhary JM, Yoshino O, Izumi G, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 158(1) Pages: 84-97
  • DOI: 10.1210/en.2016-1511.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Drospirenone reduces inflammatory cytokines, vascular endothelial growth factor (VEGF) and nerve growth factor (NGF) expression in human endometriotic stromal cells. (2017)
  • Author(s): Makabe T, Koga K, Miyashita M, Takeuchi A, Sue F, Taguchi A, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y
  • Journal Title: J Reprod Immunol Volume: 119 Pages: 44-48
  • DOI: 10.1016/j.jri.2016.12.002.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] プロゲスチンとステロイド受容体 (2017)
  • Author(s): 田中智基, 廣田泰
  • Journal Title: Progestin Insights Volume: 1 Pages: 6-7
• [Journal Article] STAT3 accelerates uterine epithelial regeneration in a mouse model of decellularized uterine matrix transplantation (2016)
  • Author(s): Takehiro Hiraoka,Yasushi Hirota,Tomoko Saito-Fujita, Mitsunori Matsuo, Mahiro Egashira, Leona Matsumoto, Hirofumi Haraguchi, Sudhansu K. Dey, Katsuko S. Furukawa, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga
  • Journal Title: JCI insight Volume: 1(8) Pages: e87591.
  • DOI: 10.1172/jci.insight.87591
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • Author(s): Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T,Koga K, Wada-Hiraike O,Fujii T, Osuga Y
  • Journal Title: Mol Cell Endocrinol Volume: 428 Pages: 161-169
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effects of 1,25-Dihydroxy Vitamin D3 on Endometriosis. (2016)
  • Author(s): Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab Volume: 101(6) Pages: 2371-2379
  • DOI: 10.1210/jc.2016-1515.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reduced homeobox protein MSX1 in human endometrial tissue is linked to infertility. (2016)
  • Author(s): Bolnick AD, Bolnick JM, Kilburn BA, Stewart T, Oakes J, Rodriguez-Kovacs J, Kohan-Ghadr HR, Dai J, Diamond MP, Hirota Y, Drewlo S, Dey SK, Armant DR
  • Journal Title: Hum Reprod Volume: 31(9) Pages: 2042-2050
  • DOI: 10.1093/humrep/dew143.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neutrophil depletion reduces endometriotic lesion formation in mice. (2016)
  • Author(s): Takamura M, Koga K, Izumi G, Urata Y, Nagai M, Hasegawa A, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol Volume: 76(3) Pages: 193-198
  • DOI: 10.1111/aji.12540.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] p53 coordinates decidual sestrin 2/AMPK/mTORC1 signaling to govern parturition timing. (2016)
  • Author(s): Deng W, Cha J, Yuan J, Haraguchi H, Bartos A, Leishman E, Viollet B, Bradshaw HB, Hirota Y, Dey SK
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 126(8) Pages: 2941-2954
  • DOI: 10.1172/JCI87715.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dienogest reduces proliferation, NGF expression and nerve fiber density in human adenomyosis. (2016)
  • Author(s): Takeuchi A, Koga K, Miyashita M, Makabe T, Sue F, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y
  • Journal Title: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Volume: 207 Pages: 157-161
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.10.053.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 脱細胞化組織移植技術を用いたマウス子宮再生過程における転写因子STAT3の機能的意義 (2017)
  • Author(s): 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 赤枝俊, 田中智基, 松尾光徳, 江頭真宏, 松本玲央奈, 原口広史, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第16回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 宮城
  • Year and Date: 2017-03-07 – 2017-03-09
• [Presentation] 子宮の線維化：子宮腺筋症～IL6／STAT3経路の関与～ (2017)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第1回Frontier in basic and clinical research of fibrosis
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 2017-03-04 – 2017-03-04
  • Invited
• [Presentation] 黄体ホルモン製剤によるLIF抑制を介した着床阻害作用 (2017)
  • Author(s): 松尾光徳, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 平岡毅大, 赤枝俊, 田中智基, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第21回日本生殖内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2017-01-14 – 2017-01-14
• [Presentation] 脱細胞化組織移植技術を用いたマウス子宮再生機構の検討 (2017)
  • Author(s): 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 赤枝俊, 田中智基, 松尾光徳, 江頭真宏, 松本玲央奈, 原口広史, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第21回日本生殖内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2017-01-14 – 2017-01-14
• [Presentation] Role of STAT3 in the uterine regeneration in a mouse model of decellularized matrix transplantation (2017)
  • Author(s): Takehiro HiraokaYasushi HirotaYutaka Osuga
  • Organizer: Advanced Genome Science International Symposium: The Start of New Genomics
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2017-01-10 – 2017-01-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of STAT3 in the endometrial regeneration in a mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • Author(s): 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 赤枝俊, 田中智基, 松尾光徳, 江頭真宏, 松本玲央奈, 原口広史, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神奈川
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] 着床胚が接着する場の子宮内膜管腔上皮における遺伝子発現プロファイル (2016)
  • Author(s): 伊賀上翔太, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲於奈, 松尾光徳, 平岡毅大, 赤枝俊, 田中智基, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神奈川
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] 低酸素誘導因子HIFが着床を調節する (2016)
  • Author(s): 松本玲央奈, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 江頭真宏, 松尾光徳, 平岡毅大, 田中智基, 武田憲彦, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第61回日本生殖医学会学術講演会・総会
  • Place of Presentation: 神奈川
  • Year and Date: 2016-11-03 – 2016-11-04
• [Presentation] 黄体ホルモン製剤レボノルゲストレルによるLIFを介した着床阻害機構 (2016)
  • Author(s): 松尾光徳, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 江頭真宏, 松本玲央奈, 平岡毅大, 赤枝俊, 田中智基, 藤田英俊, 本道栄一, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第61回日本生殖医学会学術講演会・総会
  • Place of Presentation: 神奈川
  • Year and Date: 2016-11-03 – 2016-11-04
• [Presentation] 脱細胞化組織移植技術を用いたマウス子宮再生機構の検討 (2016)
  • Author(s): 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 赤枝俊, 田中智基, 松尾光徳, 江頭真宏, 松本玲央奈, 原口広史, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第61回日本生殖医学会学術講演会・総会
  • Place of Presentation: 神奈川
  • Year and Date: 2016-11-03 – 2016-11-04
• [Presentation] 甲状腺刺激ホルモン高値と不妊症との関連についての後方視的検討～第２報～ (2016)
  • Author(s): 平岡毅大, 平池修, 原田美由紀, 平田哲也, 廣田泰, 甲賀かをり, 藤井知行, 大須賀穣
  • Organizer: 第61回日本生殖医学会学術講演会
  • Place of Presentation: 神奈川
  • Year and Date: 2016-11-03 – 2016-11-04
• [Presentation] IL6-STAT3 signaling in adenomyosis (2016)
  • Author(s): Yasushi Hirota
  • Organizer: Asian Conference of Endometriosis 2016
  • Place of Presentation: Osaka, Japan
  • Year and Date: 2016-09-22 – 2016-09-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] レボノルゲストレルはLIF低下を介して着床を阻害する －プロゲスチンによる避妊作用の新たな機序－ (2016)
  • Author(s): 松尾光徳, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 江頭真宏, 松本玲央奈, 平岡毅大, 赤枝俊, 田中智基, 藤田英俊, 本道栄一, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第34回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • Place of Presentation: 長野
  • Year and Date: 2016-09-15 – 2016-09-16
• [Presentation] 腹腔鏡下子宮内膜症性卵巣嚢胞摘出術後の嚢胞再発における、腹腔鏡下子宮全摘術の同時施行が与える効果 (2016)
  • Author(s): 原口広史, 廣田泰, 田中智基, 赤枝俊, 平岡毅大, 松尾光徳, 松本玲央奈, 原田美由紀, 平田哲也, 甲賀かをり, 平池修. 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第56回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2016-09-01 – 2016-09-03
• [Presentation] STAT3 promotes uterine regeneration in a mouse modelof decellularized uterine matrix transplantation (2016)
  • Author(s): Yasushi Hirota
  • Organizer: Gordon Research Conference on Mammalian Reproduction
  • Place of Presentation: Waterville Valley NH, United States
  • Year and Date: 2016-08-21 – 2016-08-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of STAT3 in endometrial epithelial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • Author(s): Takehiro Hiraoka,Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita,Furukawa Katsuko Sakai, Tomoyuki Fujii,Yutaka Osuga
  • Organizer: ESHRE2016
  • Place of Presentation: Helsinki, Finland
  • Year and Date: 2016-07-03 – 2016-07-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 黄体ホルモンによる子宮の胚受容能と着床の調節機構 (2016)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第5 回プロゲストーゲン研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-06-04 – 2016-06-04
  • Invited
• [Presentation] 天然型プロゲステロンが着床に与える影響 (2016)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第3回最適な不妊治療を考える会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-05-28 – 2016-05-28
  • Invited
• [Presentation] Progesterone responsiveness is not downregulated in adenomyosis. (2016)
  • Author(s): Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Miyuki Harada, Tetsuya Hirata, Kaori Koga, Osamu Hiraike, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga
  • Organizer: SEUD Congress 2016
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 2016-05-12 – 2016-05-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The process of endometrial reconstruction in the mouse model of decellularized matrix transplantation (2016)
  • Author(s): 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 田中智基, 松尾光徳, 原口広史, 松本玲央奈, 大須賀穣藤井知行
  • Organizer: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-24
• [Presentation] Leukemia inhibitory factor in the cervical epithelium is a possible biomarker of uterine receptivity. (2016)
  • Author(s): 伊賀上翔太, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 松尾光徳, 平岡毅大, 田中智基,大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-24
• [Presentation] Hysterectomy does not change recurrence rate of ovarian endometrioma after cystectomy (2016)
  • Author(s): 原口広史, 廣田泰, 松尾光徳, 平岡毅大, 原田美由紀, 平田哲也, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-24
• [Remarks] 【プレスリリース】転写因子STAT3を介した子宮内膜の再構築と子宮の再生の仕組み
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/vcms_lf/release_20160603-1.pdf