単球系細胞とHLA-Gを標的とした頭頸部癌に対する新規免疫療法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10798
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 坂倉 浩一 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (40400741)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 腫瘍免疫 / 単球 / HLA-G / 頭頸部癌

Outline of Annual Research Achievements

HLA-Gは発現している細胞に対する免疫寛容を誘導する分子として知られ、種々の悪性腫瘍で発現が亢進していることが報告されている。HLA-Gは末梢血中の比較的成熟したCD14+CD16+単球系の活性を抑制し、免疫系全体に寛容を誘導する可能性があり、本研究はその解明と制御により効果的な抗腫瘍免疫の誘導を目指すものである。
まずIn vitroにおけるCD14+CD16+単球と癌細胞とのinteractionの解明と、頭頸部癌患者サンプルにおけるCD14+CD16+単球の動向とHLA-G発現との関係の解明するため、癌患者54例、非癌患者24例の末梢血の単球サブセットにおける諸分子発現と、癌患者の腫瘍サンプルにおけるHLA-Gをはじめとした諸分子の発現を調べた。その結果、CD14+CD16+単球の比率は癌患者末梢血で有意に減少し、また単球上のHLA-G分子は有意に発現増加していた。また免疫チェックポイント阻害薬の標的で、免疫抑制効果のあるPD-L1発現も、CD14+CD16+単球で亢進していた。また原発腫瘍のHLA-G発現は、その抑制性受容体であるCD14+CD16+単球上のILT2発現と有意に相関することを見出した。さらにCD14+CD16+単球は、腫瘍の血管浸潤、さらには血管新生にも関与していることが分かった。現在は健常人における単球の3つのサブセットをin vitroで分離し、それらのサイトカイン産生や血管新生への関与などを解析中である。
これらの結果は米国癌学会、日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会のシンポジウムで報告され、さらには世界耳鼻咽喉科学会で報告予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記のごとく癌患者と健常人の末梢血単球の分子発現プロファイルと、原発腫瘍のHLA-Gを始めとした分子発現との相関について、現在論文準備中である。また単球の3つのサブセットをin vitroで分離し、その機能解析と癌細胞とのinteractionを現在解析中である。このin vitro isolationの系が確立すれば、当初最終目標とした癌細胞上のHLA-G分子と単球上の受容体や諸分子の阻害による、抗腫瘍免疫作用の増強を解析することが可能となる。

Strategy for Future Research Activity

癌患者における3つの単球サブセットと、原発腫瘍の分子発現プロファイルについての世界で初めての報告を、まずは英文原著としてhigh impactの国際誌に早急に発表する。さらには各単球サブセットの機能解析と、癌細胞との間の免疫チェックポイントの阻害による抗腫瘍効果を解析し、もう1本の原著論文とする予定である。

Research Products

• [Journal Article] Cancer-associated fibroblasts contribute to establishing the tumor immune microenvironment through the induction and accumulation of M2 macrophages. (2017)
  • Author(s): Takahashi H, Sakakura K, Kudo T, Toyoda M, Kaira K, Oyama T, Chikamatsu K.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: in press Pages: in press
  • DOI: in press
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prognostic significance of GRP78/BiP expression in patients with Stage III/IV hypopharyngeal squamous cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Kaira K, Toyoda M, Shimizu A, Imai H, Sakukura K, Suzuki ON, Iijima M, Asao T, Chikamatsu K.
  • Journal Title: Neoplasma Volume: 63 Pages: 588-94
  • DOI: 10.4149/319_151002N513.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Decreasing expression of glucose-regulated protein GRP78/BiP as a significant prognostic predictor in patients with advanced laryngeal squamous cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Kaira K, Toyoda M, Shimizu A, Imai H, Sakakura K, Nikkuni O, Suzuki M, Iijima M, Asao T, Chikamatsu, K.
  • Journal Title: Head Neck Volume: 38 Pages: 1539-44
  • DOI: 10.1002/hed.24471
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dynamic changes in immune cell profile in head and neck squamous cell carcinoma: immunomodulatory effects of chemotherapy. (2016)
  • Author(s): Takahashi H, Sakakura K, Mito I, Ida S, Chikamatsu K.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 107 Pages: 1065-71
  • DOI: 10.1111/cas.12976
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Relationship between tumour-associated macrophage subsets and CD47 expression in squamous cell carcinoma of the head and neck in the tumour microenvironment. (2016)
  • Author(s): Sakakura K, Takahashi H, Kaira K, Toyoda M, Murata T, Ohnishi H, Oyama T, Chikamatsu K.
  • Journal Title: Lab Invest Volume: 96 Pages: 994-1003
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.70
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] シンポジウム「頭頸部癌免疫療法のブレークスルー、現状と未来」SP-2「免疫チェックポイント分子と頭頸部癌における骨髄系細胞の動向」 (2017)
  • Author(s): 坂倉 浩一
  • Organizer: 第35回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
  • Place of Presentation: 北海道旭川市
  • Year and Date: 2017-04-14 – 2017-04-15
  • Invited
• [Presentation] Imbalance of circulating monocyte subsets in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck (2016)
  • Author(s): Koichi Sakakura, Hideyuki Takahashi, Sei-ichiro Motegi and Kazuaki Chikamatsu
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2016
  • Place of Presentation: New Orleans, LA
  • Year and Date: 2016-04-17 – 2016-04-20
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 群馬大学大学院 医学系研究科 耳鼻咽喉科・頭頸部外科学 「研究紹介」「腫瘍免疫分野」
  • URL: http://jibika.med.gunma-u.ac.jp/~main_contents/?page_id=245
• [Remarks] 群馬大学大学院 医学系研究科 耳鼻咽喉科・頭頸部外科学 「業績」
  • URL: http://jibika.med.gunma-u.ac.jp/~main_contents/?page_id=31