2017 Fiscal Year Annual Research Report
New strategy for oral cancer treatment by control of long non-coding RNA
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15K11300
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
山本 一彦 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (20243842)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055)
桐田 忠昭 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (70201465)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 口腔がん / 長鎖non-codingRNA / malic enzyme |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Malic enzyme 1 (ME1) は、癌細胞においてenergy metabolism、redox cycle、epithelial-mesenchymal transition (EMT) に関与しており、口腔扁平上皮癌（OSCC）治療の分子標的になりうると考えられる。そこで今回、OSCCにおけるME1の役割について検討した。
まず、ME1の発現をOSCCにおいて免疫組織化学的に検討したところ、多様なパターンで細胞質に陽性を示し、T因子、N因子と臨床stageとの間に有意に相関が見られた。また、ME1の発現は患者の予後と有意の相関がみられた。
次にHSC3細胞を用いたin vitro の実験においてME1をknockdownすると、①glucoseの存在下でHSC3細胞の増殖を抑制した。②wound healing assayにおいてproliferationを抑制した。③in vitro invasion assay においてinvasion を抑制した。④EMT associated gene product を変化させEMT 抑制に働いた。またPKM (glycolysis)、G6PD (PPP)、ACC (TCA) の蛋白レベルを増加させたが、GLUD1 (glutaminolysis) の蛋白レベルは変化させなかった。⑤stem cell activityのマーカーであるALP activityを低下させ、glutamine のloadはALP activity を増加させた。⑥CD44とnanogのmRNAの発現を低下させたが、glutamine をloadするとこれらは増加した。⑦glucoseの非存在下でglutamine を添加してもHSC3細胞の増殖とlactate産生は抑制された。⑧GSH/GSSH比を低下させmitochondria 領域が増大した。
最後に BALB/cSlc-nu/nuマウスにHSC3細胞を接種したモデルにおいて、lanthanide は腫瘍の増殖を抑制し、マウスの生存期間を延長した。
以上の結果より、ME1はlactate fermentation を増加させ、redox status を維持し、stemness とEMTを促進することによりOSCCの増殖を促進することが示唆された。したがって、ME1はOSCC治療の有用な分子標的となりうることが示された。
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[Journal Article] Expression of cytosolic malic enzyme (ME1) is associated with disease progression in human oral squamous cell carcinoma.2018
Author(s)
Nakashima C, Yamamoto K, Katsuragawa H, Shimomura M, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Matsushima S, Fujii K, Ohmori H, Sasaki T, Sasahira T, Kirita T
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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