2015 Fiscal Year Research-status Report
下行性鎮痛系の増強を応用した新しい全身麻酔法の開発：5-HT受容体リガンドの活用
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15K11313
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
入舩 正浩 広島大学, 医歯薬保健学研究院(歯), 教授 (10176521)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
兼松 隆 広島大学, 医歯薬保健学研究院(歯), 教授 (10264053)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | サブスタンスＰ / 脊髄後角組織スライス / マイクロダイアリシス法 / セロトニン受容体 / イミプラミン / オピオイド受容体 / モルヒネ / 不動化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、既存の全身麻酔薬が下行性鎮痛系を抑制することを示し、手術時の鎮痛・不動化を得るために臨床上より高用量の麻薬性鎮痛薬が使用されていることを明確にすることにある。また、選択的セロトニン受容体リガンドの活用により下行性鎮痛系を増強する新しい全身麻酔法が確立できれば、呼吸・循環抑制といった重篤な副作用のある麻薬性鎮痛薬を使用しなくてもよくなるかも知れない。
本年度は、ラットの脊髄後角組織スライスからのサブスタンスＰ（ＳＰ）遊離を選択的セロトニン受容体リガンドが抑制し、全身麻酔薬が増強するか、in vitroスライス実験を用いて行った。また、侵害刺激による脊髄後角からのセロトニン遊離を全身麻酔薬が抑制するか、あるいは侵害刺激による一次求心性神経終末からのＳＰ遊離を選択的セロトニン受容体リガンドが抑制し、全身麻酔薬が増強するか、in vivoマイクロダイアリシス法により明確にすることを予定した。その結果、既存の静脈麻酔薬であるプロポフォールは脊髄後角組織スライスからのＳＰ遊離を濃度依存性に増強した。しかし、選択的セロトニン取り込み阻害薬であり、臨床上慢性疼痛に有効であるとされているイミプラミンは、1 mMの高用量でもセロトニン量の増加やＳＰ遊離の抑制を認めなかった。脊髄でのin vivoマイクロダイアリシス法は手技的にかなりの困難を伴い、現在のところ結果を出すまでには至っていない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ごく初期の電気生理学的研究で、痛覚との関連が明らかでなかった様々な脳の領域を電気刺激すると強力な鎮痛作用が得られることがわかり、これを下行性鎮痛系と呼んだ。この痛覚抑制系は、大きく3つの連結した経路からなる。（１）中脳水道周囲灰白質領域のニューロンは、信号を神経伝達物質であるエンケファリンを介し（２）縫線核および傍巨大細胞網様核へと伝える。これらの核から二次信号が（３）脊髄後角へと送られ、セロトニンを遊離させる。セロトニンは、脊髄の介在ニューロンからエンケファリンを遊離させる。エンケファリン神経は、脊髄後角でシナプスを形成し痛みの伝導路である一次求心性神経のAδ線維とC線維からの入力をシナプス前およびシナプス後抑制すると考えられている。このように、生理的鎮痛系は脊髄への最初の入力点で侵害刺激により引き起こされる痛み信号を阻止することが可能である。しかし、全身麻酔薬がこの生理的鎮痛系にどのような影響を与えているのか検討した研究はこれまでなされていない。
本研究によりこの系への全身麻酔薬の影響を調べる際、本年度では脊髄の組織を用いたスライス実験を行っているが、この方法では上位中枢との相互神経連絡が切断されてしまい、全身麻酔薬の作用は限定されてしまう。その点、脊髄でのin vivoマイクロダイアリシス法は全身麻酔薬のこの系への作用をより明確にすることが可能である。しかし、脊髄でのin vivoマイクロダイアリシス法は手技的にかなりの困難を伴うため、現在のところ結果を出すまでには至っていない。研究期間中には結果を出せるようにしたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、ラットの脊髄後角組織スライスからのＳＰ遊離を検討し、静脈麻酔薬であるプロポフォールはＳＰ遊離を濃度依存性に増強したが、選択的セロトニン取り込み阻害薬であり、臨床上慢性疼痛に有効であるとされているイミプラミンは、1 mMの高用量でもセロトニン量の増加やＳＰ遊離の抑制を認めないことがわかった。また、オピオイド受容体作動薬のモルヒネはＳＰ遊離を抑制した。このことは本研究で用いた脊髄スライスには下行性鎮痛系と脊髄後角ニューロンの間にシナプス形成が存在することを示している。セロトニン受容体は5-HT1から5-HT7まであり、さらに、5-HT１と5-HT２ではAとB、およびDのサブタイプに分かれている。そこで、今後は、この実験系を用いて、どのセロトニン受容体サブタイプリガンドがＳＰ遊離抑制に有効か検討する。さらに、ＳＰ遊離抑制作用が確認されたセロトニン受容体サブタイプリガンドが鎮痛・不動化作用を有するか、行動薬理学的手法を用いて明らかにしていく。また、脊髄でのin vivoマイクロダイアリシス法を用い全身麻酔薬のこの系への作用をより明確にする。
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| Causes of Carryover |
単純な計算ミスにより539円の繰越金が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
539円の繰越金は次年度に消耗品の購入に充てる。
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