2015 Fiscal Year Research-status Report
体内エネルギー貯蔵分子の消費選択機構への介入に基づく抗肥満療法の開発
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15K12695
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 教授 (00171794)
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2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 内科 / 内分泌学 / 代謝学 / エネルギー / 脂肪 / 肥満 / 生活習慣病 / グルココルチコイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質の最大の貯蔵臓器である骨格筋において、生理的タンパク質の異化過程の促進に、副腎皮質ホルモンであるグルココルチコイドとその細胞内受容体グルココルチコイドレセプター（GR）が中心的役割を果たす。骨格筋特異的にGRをノックアウトしたGRmKOマウスにおいて、骨格筋量の増加、血漿中アラニン濃度減少、脂質利用亢進作用のあるヘパトカインfibroblast growth factor-21 (FGF21)の肝臓における産生増加とともに、脂肪組織の著明な縮小が観察された。そこで、上記の各ステップの分子機構の詳細を解明してステップ間相互の関係性を明らかにし、消費される体内エネルギー貯蔵分子のカテゴリー（脂質・タンパク質・糖質）を選択する生理機構、とくに脂質の動員量を規定する機構を究明した。
血中アラニン濃度が低いGRmKOマウスにアラニンを補充したところ、個体の脂肪組織、組織重量は増加した。骨格筋、肝臓、白色・褐色脂肪組織において、遺伝子発現プロファイリング解析によって、各組織におけるアラニンの下流シグナルを探索・同定した。すなわち、アラニン単回経口投与によって血中アラニンの増加と血中遊離脂肪酸・ケトン体の減少が観察され、生理的にもアラニンによって脂質利用が抑制されることが示唆された。また、FGF21は脂肪組織における脂肪分解（トリグリセリドの脱エステル化）促進作用が知られているが、血中FGF21濃度は血中アラニン濃度が低いGRmKOマウスで高く、アラニン投与によって野生型と同等に復していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度の研究計画はほぼ予定通り達成した。
本年度は、骨格筋から血中へのアラニン放出を制御する分子機構と肝臓における血中アラニン濃度のセンシング機構の解明に向けた研究を加速させる。
ただし、肥満病態モデルマウス（レプチン機能欠損ob/obマウス、高脂肪食負荷マウス）を背景としたGRmKOマウス作製は当初計画からやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
骨格筋から血中へのアラニン放出を制御する分子機構と肝臓における血中アラニン濃度のセンシング機構の解明を通じて全身のエネルギー代謝制御機構の解明に向かう。
なお、分子レベルの研究成果を個体で検証することが必須であり、肥満病態モデルマウス（レプチン機能欠損ob/obマウス、高脂肪食負荷マウス）を背景としたGRmKOマウス作製を急ぐ。
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| Causes of Carryover |
実験計画のおくれ（次年度へのずれ込み）により消耗品費支出が抑えられた。成果発表が次年度に先送りされた。以上から繰越金が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
前年度おくれていた実験を加速化させるための消耗品支出と成果発表旅費に充てる。
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[Journal Article] A Muscle-liver-fat signaling axis is essential for central control of adaptive adipose remodeling2015
Author(s)
Shimizu N, Maruyama T, Yoshikawa N, Matsumiya R, Ma Y, Ito N, Tasaka Y, Kuribara-Souta A, Miyata K, Oike Y, Berger S, Schuetz G, Takeda S, Tanaka H
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 6
Pages: 6693
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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