2015 Fiscal Year Research-status Report
芳香族炭化水素受容体によるダイオキシン認識の構造基盤の解明
Project/Area Number |
15K14471
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
大戸 梅治 東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (90451856)
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Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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Keywords | ダイオキシン / 構造生物学 / X線結晶解析 |
Outline of Annual Research Achievements |
環境中に広く存在するダイオキシンなどの芳香族炭化水素は,生体中ではAryl hydrocarbon receptor (AhR)(ダイオキシン受容体)により認識されている。AhRは転写調節因子であり,ダイオキシンに応答して薬物代謝酵素の誘導を促進させる。本申請課題では,AhRによるダイオキシンの認識と転写活性化機構をX線結晶構造解析により原子分解能で明らかにする。AhRは,発がんや催奇形性,自己免疫疾患,メタボリックシンドロームなど種々の病態に関与しており,これらの治療薬のターゲットとなることが期待されており,本研究はその構造基盤を与えるものである。本申請課題では,AhRによるダイオキシン認識と転写活性化の中核であるAhR(リガンド)/ARNTヘテロ2量体とDNA(XRE配列)の4者複合体の構造解析を目指す。これより,AhRによるリガンドの認識,AhRとARNTとの相互作用,AhR/ARNTによるDNA認識機構を原子レベルで明らかにする。 これまでの研究により、AhR/ARNT複合体の精製試料はプロテアーゼにより分解されやすいことが明らかになっていた。また、得られた試料を用いて結晶化を行ったが結晶は得られていない。そこで、蛋白質表面に存在すると予想されるループ領域を欠損させた変異体を複数作成し、その発現量、性状などを調べた。また、精製方法を検討することで純度の向上が見られた。現在得られた試料を用いて結晶化を行っている。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
結晶化に適したサンプル調製に成功した。
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Strategy for Future Research Activity |
引き続き結晶化を進める。
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[Journal Article] Identification of a Human Toll-Like Receptor (TLR) 8-Specific Agonist and a Functional Pan-TLR Inhibitor in 2-Aminoimidazoles.2016
Author(s)
Beesu, M., Caruso, G., Salyer, A. C., Shukla, N. M., Khetani, K. K., Smith, L. J., Fox, L. M., Tanji, H., Ohto, U., Shimizu, T., & David, S. A.
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 59
Pages: 3311-3330
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Autoinhibition and relief mechanism by the proteolytic processing of Toll-like receptor 8.2016
Author(s)
Tanji, H., Ohto, U., Motoi, Y., Shibata, T., Miyake, K., & Shimizu, T.
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. U S A
Volume: 113
Pages: 3012-3017
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Eritoran inhibits S100A8-mediated TLR4/MD-2 activation and tumor growth by changing the immune microenvironment.2016
Author(s)
Deguchi, A., Tomita, T., Ohto, U., Takemura, K., Kitao, A., Akashi-Takamura, S., Miyake, K., & Maru Y.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 35
Pages: 1445-1456
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Structure-based Design of Human TLR8-specific Agonists with Augmented Potency and Adjuvanticity.2015
Author(s)
Beesu, M., Caruso, G., Salyer, A., Khetani, K., Sil, D., Weerasinghe, M., Tanji, H., Ohto, U., Shimizu, T., & David, S. A.
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 58
Pages: 7833-7849
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The Imidazoquinoline Toll-Like Receptor-7/8 Agonist Hybrid-2 Potently Induces Cytokine Production by Human Newborn and Adult Leukocytes.2015
Author(s)
Ganapathi, L., Van Haren, S., Dowling, D. J., Bergelson, I., Shukla, N. M., Malladi, S. S., Balakrishna, R., Tanji, H., Ohto, U., Shimizu, T., David, S. A., & Levy, O.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: 0134640
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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