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2015 Fiscal Year Research-status Report

NSAIDsによる自然免疫応答の抑制メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 15K14951
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

齊藤 達哉  徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 教授 (60456936)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Keywords自然免疫 / 抗炎症薬 / オルガネラ
Outline of Annual Research Achievements

自然免疫関連受容体であるNLRP3は、リソソームの損傷に応じて情報伝達因子ASCおよびプロテアーゼCaspase-1と共にNLRP3インフラマソームを形成し、サイトカインIL-1betaやIL-18の産生を介して炎症を惹起する。尿酸塩結晶などの刺激物によるNLRP3インフラマソームの過度の活性化は痛風などの炎症性疾患の発症要因となるため、NLRP3インフラマソームの活性化を阻害する化合物の同定、およびその作用機序の解明は重要な研究課題である。我々は、痛風治療薬として用いられるNSAIDsであるジクロフェナクが、尿酸塩結晶刺激に応じたマクロファージからのIL-1beta産生を抑制することを見出した。一方で、ジクロフェナクは尿酸塩結晶刺激によるIL-1alpha産生は抑制することは出来なかった。尿酸塩結晶によるIL-1betaの産生はNLRP3インフラマソーム依存的であり、IL-1alphaの産生はNLRP3インフラマソーム非依存的であることから、ジクロフェナクは尿酸塩結晶によるNLRP3インフラマソームの活性化を抑制すると考えられる。ジクロフェナクは、シクロオキシゲナーゼ-2に対しても強力な阻害効果を発揮する。よって、尿酸塩結晶刺激によるNLRP3インフラマソームを介したIL-1betaの産生とシクロオキシゲナーゼ-2を介したプロスタグランジンE2の産生の双方を抑えることにより、痛風の関節炎症状を緩和している可能性がある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

NSAIDsであるジクロフェナクが、マウスマクロファージからの尿酸塩結晶によるNLRP3インフラマソームを介したIL-1betaの産生を抑制することを見出した。また、ジクロフェナクはIL-1alphaの産生を抑制しないことも明らかになった。

Strategy for Future Research Activity

ジクロフェナクがNLRP3インフラマソームを抑制する機序を解明する。また、ジクロフェナクと同じく痛風の治療に用いられるロキソフロフェンがNLRP3インフラマソームに作用するか否かを検討する。さらに、ジクロフェナクやロキソプロフェンが、マウス痛風モデルにおいて炎症症状を緩和するか否かを検討する。

Causes of Carryover

2015年4月に所属組織の異動があったため、本研究に関する遺伝子改変マウスの利用・維持を一旦停止した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

現在では、新たな所属組織のマウス施設において遺伝子改変マウスのコロニーが増えてきており、2016年度にこれらを用いた解析を行う。

  • Research Products

    (11 results)

All 2016 2015

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 1 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Autophagy Genes Enhance Murine Gammaherpesvirus 68 Reactivation from Latency by Preventing Virus-Induced Systemic Inflammation.2016

    • Author(s)
      Park S, Buck MD, Desai C, Zhang X, Loginicheva E, Martinez J, Freeman ML, Saitoh T, Akira S, Guan JL, He YW, Blackman MA, Handley SA, Levine B, Green DR, Reese TA, Artyomov MN, Virgin HW
    • Journal Title

      Cell Host Microbe

      Volume: 19 Pages: 91-101

    • DOI

      10.1016/j.chom.2015.12.010

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition).2016

    • Author(s)
      Klionsky DJ, …… , Saitoh T, et al. (more than 2000 authors)
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 12 Pages: 1-222

    • DOI

      10.1080/15548627.2015.1100356

    • Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] p62 Plays a Specific Role in Interferon-γ-Induced Presentation of a Toxoplasma Vacuolar Antigen.2015

    • Author(s)
      Lee Y, Sasai M, Ma JS, Sakaguchi N, Ohshima J, Bando H, Saitoh T, Akira S, Yamamoto M
    • Journal Title

      Cell Rep

      Volume: 13 Pages: 223-233

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2015.09.005

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Role of the Atg9a gene in intrauterine growth and survival of fetal mice.2015

    • Author(s)
      Kojima T, Yamada T, Akaishi R, Furuta I, Saitoh T, Nakabayashi K, Nakayama KI, Nakayama K, Akira S, Minakami H
    • Journal Title

      Reprod.Biol.

      Volume: 15 Pages: 131-138

    • DOI

      10.1016/j.repbio.2015.05.001

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Autophagy and autophagy-related proteins in the immune system.2015

    • Author(s)
      Shibutani ST, Saitoh T, Nowag H, Munz C, Yoshimori T
    • Journal Title

      Nat Immunol

      Volume: 16 Pages: 1014-1024

    • DOI

      10.1038/ni.3273

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] オートファジーによるNLRP3インフラマソーム活性化の制御2016

    • Author(s)
      齊藤達哉,髙濱充寛
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-03-27 – 2016-03-27
  • [Presentation] フィトケミカルによる自然炎症の抑制2016

    • Author(s)
      齊藤達哉
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-03-11 – 2016-03-11
  • [Presentation] NLRP3インフラマソーム活性化を阻害する化合物の同定2015

    • Author(s)
      齊藤達哉
    • Organizer
      第68回日本薬理学会西南部会
    • Place of Presentation
      海峡メッセ下関(山口県下関市)
    • Year and Date
      2015-11-21 – 2015-11-21
  • [Presentation] オートファジー関連因子による自然免疫応答の制御2015

    • Author(s)
      齊藤達哉
    • Organizer
      第9 回オートファジー研究会
    • Place of Presentation
      淡路夢舞台国際会議場(兵庫県淡路市)
    • Year and Date
      2015-11-17 – 2015-11-17
    • Invited
  • [Book] 高尿酸血症・痛風 別冊 診断と治療のABC 1052015

    • Author(s)
      寺井千尋,鎌谷直之,箱田雅之,細谷龍男,山本徹也,市田公美,大内基司,森崎隆幸,齊藤達哉,大野岩男,嶺尾郁夫,桑原政成,中山昌喜,東幸仁,谷口敦夫,瀬戸洋平,益田郁子,藤森新,森脇優司,他
    • Total Pages
      195(67-73)
    • Publisher
      最新医学社
  • [Book] ここまで明らかになった!尿酸代謝ワールドと高尿酸血症の病態解明~診療と医学の最前線~2015

    • Author(s)
      齊藤達哉,三澤拓馬,審良静男
    • Total Pages
      159(40-45)
    • Publisher
      メディカルレビュー社

URL: 

Published: 2017-01-06  

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