2015 Fiscal Year Research-status Report
薬物性筋障害発症へのHLAクラスII分子関与に基づく新たな解析戦略・評価系の構築
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15K15009
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
斎藤 嘉朗 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 部長 (50215571)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
児玉 進 東北大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (20621460)
中村 亮介 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 室長 (50333357)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 薬剤反応性 / トランスレーショナルリサーチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
横紋筋融解症をはじめとする薬物性筋障害は，重症の場合，腎不全から死に至る重篤副作用である．筋芽細胞を用いたin vitro研究で，アポトーシスに至る複数の機序が検討されているが，矛盾する知見も多く，発症機序は不明である．我々は薬物性筋障害を発症した日本人患者のゲノム解析で，スタチン投与発症患者において有意に関連するHLA-DRB1型（タイプ）を発見し，初めて免疫系分子の薬物性筋障害への関与を示唆する結果を得た．本研究は，「構造の異なるスタチン薬（およびその代謝物）の当該HLAタイプへの直接結合とその強度を測定し，スタチンによる筋障害発症の分子論的機構の一端を明らかにすること」を目的とする．初年度である平成27年度は，発症に関連するHLA-DRB1タイプのcDNAに関して設計を行った．即ち，ヘテロ2量体を形成する可溶性タンパク質として大量生成するため，分子の膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを除いたものとした．各cDNAをクローニングし，配列を確認後，遺伝子を発現するベクターを構築した．さらに発現ベクターをHEK293細胞へトランスフェクションし，発現を確認した．また相互作用測定のための条件検討も併せて行った．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初予定したHLA-DRA1タイプの決定に関しては終了しておらず，達成度はやや遅れ気味と考えられる．
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| Strategy for Future Research Activity |
ヘテロ2量体として発現させることが必要なため，今後の大量発現のためには，同一ベクターにHLA-DRA1とHLA-DRB1を組み込む方法やリンカーで2遺伝子を結合して発現させる方法を検討している．
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| Causes of Carryover |
年度切り替え時の円滑な派遣契約のため．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成27年度への繰越額として約50万円あるが，4-5月に雇用する研究補助員の派遣費用の一部として用いる予定であったため．
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