2016 Fiscal Year Research-status Report
薬物性筋障害発症へのHLAクラスII分子関与に基づく新たな解析戦略・評価系の構築
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15K15009
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
斎藤 嘉朗 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 部長 (50215571)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
児玉 進 東北大学, 薬学研究科, 助教 (20621460)
中村 亮介 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 室長 (50333357)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 薬剤反応性 / トランスレーショナルリサーチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
横紋筋融解症をはじめとする薬物性筋障害は，重症の場合，腎不全から死に至る重篤副作用であるが，その発症機序には不明な点が多い．我々は薬物性筋障害を発症した日本人患者のゲノム解析で，スタチン投与発症患者において有意に関連するHLA-DRB1型（HLA-DRB1*04:06）を発見し，初めて免疫系分子の薬物性筋障害への関与を示唆する結果を得た．本研究は，「構造の異なるスタチン薬（およびその代謝物）の当該HLAタイプへの直接結合とその強度を測定し，スタチンによる筋障害発症の分子論的機構の一端を明らかにすること」を目的とする．二年度である平成28年度は，前年度までに行ったHLA-DRB1*04:06とHLA-DRA1*01:01の共発現系に加え，他の重篤副作用発症との関連が報告されているHLA-DRB1*07:01（キシメラガトランによる肝障害，in silicoで薬物結合が推定されており，陽性対照として設定）の発現ベクターを構築した．また，DRA1とDRB1が効率良くヘテロ2量体を形成するよう，各可溶性タンパク質のC末に親和性の高い結合サイトをそれぞれ結合させたcDNAを新たに構築した．さらに発現レベルを上昇させると報告されている共分子の発現ベクターも構築した．さらに，いずれの分子についてもHEK293細胞での発現を確認した．またHLA-DRタンパク質と薬物との相互作用測定のための条件検討も併せて行った．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
陽性対照の解析の追加と，当初予定したヘテロ二量体の大量発現の条件検討に時間を要しており，達成度はやや遅れている．
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| Strategy for Future Research Activity |
発現効率の上昇に関し，発現ベクターについては十分検討を行ったため，今後は発現細胞の選択が重要と考えられる．また，バイオリアクターの利用を開始しており，期待しうる結果を得られつつある．
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| Causes of Carryover |
年度切り替え時の円滑な派遣契約のため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成29年度への繰越額として約60万円あるが，4-5月に雇用する研究補助員の派遣費用の一部として用いる予定であったため．
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