肺高血圧症におけるポリアミン系活性化の意義解明と新規治療法の開発

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K15318
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 酒井 俊 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30282362)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 肺高血圧症 / ポリアミン / メタボローム解析

Outline of Annual Research Achievements

C57bl6マウスに対して、低酸素チャンバーを用い酸素濃度10%の条件で３週間飼育した。対照群には室内気で飼育した。低酸素飼育マウスの右室収縮期圧は室内気群に比し約1.5倍上昇しており、肺動脈圧の上昇に伴い右室重量も有意に大であり、低酸素により肺高血圧の状態であることが示された。また、右室肥大に伴い、肥大マーカーであるβ-MHCの発現も低酸素群で増加しており、マウスにおける肺高血圧モデルの作製が行えることを明らかにした。
肺高血圧群・対照群マウスの肺を用いて、メタボローム解析を行った。肺高血圧群において、プトレシン・スペルミジン・スペルミンに代表されるポリアミンの組織内濃度は有意に高値であった。また、これらの現象がポリアミンの合成亢進によるのか分解抑制によるものなのかを明らかにするために合成酵素であるオルニチンデカルボキシラーゼ・S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ・スペルミ（ジ）ン合成酵素のmRNA発現を検討した。これらの酵素の遺伝子発現は、肺高血圧症の肺において有意に亢進していることが明らかになった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度の計画通り、肺高血圧症モデルの樹立とその評価、また、肺におけるポリアミンの濃度を測定したことから、おおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

培養肺動脈血管平滑筋を用い、ポリアミンを投与した際の細胞増殖活性を、MTTアッセイ・BrdU取り込みでアッセイする。また、ポリアミン合成抑制剤であるジフルオロメチルオルニチンで処理すると細胞増殖活性が抑制されることを明らかにする。また、ポリアミン合成酵素であるオルニチンデカルボキシラーゼ・S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ・スペルミ（ジ）ン合成酵素をノックダウンした場合にも同様の現象が認められるかを検討し、肺動脈血管平滑筋増殖を介した肺高血圧症の進展にポリアミン合成亢進が関与する事を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] MicroRNA-155-5p is associated with oral squamous cell carcinoma metastasis and poor prognosis (2016)
  • Author(s): Baba, O. Hasegawa, S. Nagai, H. Uchida, F. Yamatoji, M. Kanno, N. I. Yamagata, K. Sakai, S. Yanagawa, T. Bukawa, H.
  • Journal Title: J Oral Pathol Med Volume: 45 Pages: 248-255
  • DOI: 10.1111/jop.12351
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antagonists to endothelin receptor type B promone apoptosis in human pulmonary arterial smooth muscle cells. (2016)
  • Author(s): Sakai S, Maruyama H, Kimura T, Tajiri K, Honda J, Homma S, Aonuma K, Miyauchi T
  • Journal Title: Life Sci Volume: In print Pages: In print
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2016.03.044
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Efficacy and safety of a novel endothelin receptor antagonist, macitentan, in Japanese patients with pulmonary arterial hypertension (2016)
  • Author(s): Tahara N, Dobashi H, Fukuda K, Funauchi M, Hatano M, Ikeda S, Joho S, Kihara Y, Kimura T, Kondo T, Matsushita M, Minamino T, Nakanishi N, Ozaki Y, Saji T, Sakai S, Tanabe N, Watanabe H, Yamada H, Yoshioka K, Sasayama S
  • Journal Title: Circ J Volume: In print Pages: In print
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1305
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endothelin-Bone morphogenetic protein type 2 receptor interaction induces pulmonary artery smooth muscle cell hyperplasia in pulmonary arterial hypertension (2015)
  • Author(s): Maruyama H, Dewachter C, Belhaj A, Rondelet B, Sakai S, Remmeling M, Vachiery J, Naeije R, Dewachter L
  • Journal Title: J Heart Lung Transplantat Volume: 34 Pages: 468-478
  • DOI: 10.1016/j.healun.2014.09.011
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 肺高血圧進展におけるPin1 (Peptidyl isomerase1) の役割 (2015)
  • Author(s): 酒井 俊
  • Organizer: 第4回日本肺循環学会・第3回日本肺高血圧学会合同学術集会
  • Place of Presentation: 東京 東京ステーションコンファレンス
  • Year and Date: 2015-10-03 – 2015-10-04
• [Presentation] Effects of endothelin receptor antagonists on doxorubicin-induced apoptosis in vascular smooth muscle cells derived from human pulmonary artery (2015)
  • Author(s): Sakai S, et al.
  • Organizer: 14th International Conference on Endothelin
  • Place of Presentation: Savannah, GA, USA
  • Year and Date: 2015-09-02 – 2015-09-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Bosentan reverses the hypoxia-induced downregulation of the bone morphogenetic protein signaling in pulmonary artery smooth muscle cells (2015)
  • Author(s): Maruyama H, Sakai S, et al
  • Organizer: 14th International Conference on Endothelin
  • Place of Presentation: Savannah, GA, USA
  • Year and Date: 2015-09-02 – 2015-09-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The glucagon-like peptide-1 receptor agonist improves hypoxia induced pulmonary hypertension in mice model (2015)
  • Author(s): Kimura T, Sakai S, et al.
  • Organizer: Congress of the European-Society-of-Cardiology (ESC)
  • Place of Presentation: London, UK
  • Year and Date: 2015-08-29 – 2015-09-02
  • Int'l Joint Research