The importance of polyamine activation in pulmonary hypertension

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15318
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 酒井 俊 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30282362)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 肺高血圧症 / ポリアミン / メタボローム解析

Outline of Annual Research Achievements

8週齢のC57Bl6マウスに対して、低酸素チャンバーを用い酸素濃度10%の条件で3週間飼育した。対照群は室内気で飼育した。低酸素飼育マウスの右室収縮期圧は室内気群に比し約1.5倍上昇しており、肺動脈圧上昇に伴い右室重量も有意に増加しており、低酸素飼育により肺高血圧の状態であることが明らかとなった。また、低酸素飼育群の肺において、Hypoxia inducible factor-1 (HIF1) の発現が亢進していた。右室肥大に伴い、心肥大マーカーであるb-MHCの発現も低酸素で増加していた。以上より、低酸素誘発による肺高血圧モデルが作製可能であることが示された。
低酸素誘発性肺高血圧モデルの肺において、メタボローム解析を行った。肺高血圧群において、プトレシン・スペルミジン・スペルミンに代表されるポリアミンの組織内濃度は有意に高値であった。一方、このモデルにおいてマイクロアレイ解析により網羅的に遺伝子の発現変化を解析した。すると、これらのポリアミン合成を促進するオルニチンデカルボキシラーゼ・S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ・スペルミ（ジ）ン合成酵素の遺伝子発現が肺高血圧モデルの肺において有意に亢進していることが明らかになった。よって、肺高血圧モデルの肺におけるポリアミン増加は、合成酵素の発現亢進とそれによる合成促進によるものと考えられた。
ポリアミンは細胞増殖を促進すると考えられており、これらの増加が肺動脈血管平滑筋細胞の増殖亢進およびアポトーシス抑制を介して肺高血圧進展に関与しているのかを培養血管平滑筋細胞を用いて検討している段階である。

Research Products

• [Journal Article] Antagonists to endothelin receptor type B promote apoptosis in human pulmonary arterial smooth muscle cells (2016)
  • Author(s): Sakai, S. Maruyama, H. Kimura, T. Tajiri, K. Honda, J. Homma, S. Aonuma, K. Miyauchi, T.
  • Journal Title: Life Sci Volume: 159 Pages: 116-120
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2016.03.044
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Bosentan reverses the hypoxia-induced downregulation of the bone morphogenetic protein signaling in pulmonary artery smooth muscle cells (2016)
  • Author(s): Maruyama, H. Dewachter, C. Sakai, S. Belhaj, A. Rondelet, B. Remmelink, M. Vachiery, J. L. Naeije, R. Dewachter, L.
  • Journal Title: Life Sci Volume: 159 Pages: 111-115
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2016.05.018
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Efficacy and Safety of a Novel Endothelin Receptor Antagonist, Macitentan, in Japanese Patients With Pulmonary Arterial Hypertension (2016)
  • Author(s): Tahara, N. Dobashi, H. Fukuda, K. Funauchi, M. Hatano, M. Ikeda, S. Joho, S. Kihara, Y. Kimura, T. Kondo, T. Matsushita, M. Minamino, T. Nakanishi, N. Ozaki, Y. Saji, T. Sakai, S. Tanabe, N. Watanabe, H. Yamada, H. Yoshioka, K. Sasayama, S.
  • Journal Title: Circ J Volume: 80 Pages: 1478-1483
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1305
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] p62 modulates the intrinsic signaling of UVB-induced apoptosis (2016)
  • Author(s): Ito, S. Kimura, S. Warabi, E. Kawachi, Y. Yamatoji, M. Uchida, F. Ishibashi-Kanno, N. Yamagata, K. Hasegawa, S. Shoda, J. Tabuchi, K. Sakai, S. Bukawa, H. Sekido, M. Yanagawa, T.
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 83 Pages: 226-233
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.05.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MicroRNA-155-5p is associated with oral squamous cell carcinoma metastasis and poor prognosis (2016)
  • Author(s): Baba, O. Hasegawa, S. Nagai, H. Uchida, F. Yamatoji, M. Kanno, N. I. Yamagata, K. Sakai, S. Yanagawa, T. Bukawa, H.
  • Journal Title: J Oral Pathol Med Volume: 45 Pages: 248-255
  • DOI: 10.1111/jop.12351
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The decrease of S-wave amplitude in V5 lead of electrocardiography positively reflects effectual treatment in patients with pulmonary hypertension (2017)
  • Author(s): Otsu K, Sakai S, Kimura T, Miyauchi T, Homma S, Aonuma K
  • Organizer: 第８１回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [Presentation] ヒト肺動脈血管平滑筋細胞に対するETB受容体遮断による影響 (2016)
  • Author(s): 酒井俊・丸山秀和・木村泰三・田尻和子・本田洵也・本間覚・青沼和隆・宮内卓
  • Organizer: 第20回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京コンベンションホール（東京都中央区）
  • Year and Date: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [Presentation] Hypoxia induces the down regulation of the BMP signaling in pulmonary artery smooth muscle cells through the endothelin system (2016)
  • Author(s): Maruyama H, Sakai S, Naeije R, Dewachter L, Aonuma K
  • Organizer: Congress of the European-Society-of-Cardiology (ESC) 2016
  • Place of Presentation: Rome, Italy
  • Year and Date: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Lysol oxidase was increased by endothelin-1 and restored by PGI2 in pulmonary artery smooth muscle cells (2016)
  • Author(s): Maruyama H, Sakai S, Naeije R, Dewachter L, Aonuma K
  • Organizer: Congress of the European-Society-of-Cardiology (ESC) 2016
  • Place of Presentation: Rome, Italy
  • Year and Date: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pulmonary hypertension is ameliorated by glucagon-like peptide-1 receptor agonist partly via eNOS activation (2016)
  • Author(s): Sakai S, Kimura T, Honda J, Tajiri K, Homma S, Aonuma K, Miyauchi T
  • Organizer: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications f Nitric Oxide
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-05-20 – 2016-05-22
  • Int'l Joint Research