Establishment and elucidation of a mathematical model that explains the pathogenesis of pulmonary alveolar proteinosis.

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15321
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 中田 光 新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (80207802)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田澤 立之 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (70301041) ; 北村 信隆 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (90224972) ; 井上 義一 独立行政法人国立病院機構(近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 臨床研究センター長 (90240895)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 自己免疫性肺胞蛋白症 / 抗GM-CSF自己抗体 / 内因性GM-CSF / 免疫複合体 / 全肺洗浄法

Outline of Annual Research Achievements

全肺洗浄（WLL）において除去される自己抗体量、肺が産生するGM-CSF量、肺胞マクロファージによる自己抗体の吸収分解の3因子からなる数学モデルを構築した。15例-30回のWLLの毎回の排液中の自己抗体濃度、全IgG濃度、自己抗体が全IgG濃度に占める割合はすでに測定し、残りの検体を保存している。
第１段階では、WLL中の自己抗体濃度を推測する数学モデル式を上記排液に適用し、自己抗体濃度、IgG濃度の実測値と肺が産生するGM-CSF量から、このモデルを検証する。第2段階として第１段階で検証した数学モデルを発展させ、WLL後に肺にある自己抗体が増加するか、一定あるいは収束するかを予測する数学モデルを勘案した。
29年度の課題は、自己抗体と免疫複合体を形成している内因性GM-CSF濃度を正確に測定することであった。これに対し、複合体をポリクローナル抗体でトラップし、酸で抽出することによりGM-CSFを遊離させ、アルカリフォスファターゼ標識抗GM-CSFモノクローナル抗体と結合させたのち、別のモノクローナル抗体により捕捉するサンドイッチELISAを行う。検出は、感度のよい化学発光法を用いた。この方法によるGM-CSFの測定感度は、3.125pg/ml であった。

Research Products

• [Journal Article] Peripheral alveolar nitric oxide concentration reflects alveolar inflammation in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. (2018)
  • Author(s): Taizou Hirano, Shinya Ohkouchi, Naoki Tode, Makoto Kobayashi, Manabu Ono, Teruyuki Satoh, Yoichiro Mitsuishi, Akira Watanabe, Masao Tabata, Toshiya Irokawa, Hiromasa Ogawa, Hisatoshi Sugiura, Toshiaki Kikuchi, Keiichi Akasaka, Ryushi Tazawa, Yoshikazu Inoue, Koh Nakata, Hajime Kurosawa, Masakazu Ichinose.
  • Journal Title: ERJ Open Research. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1183/23120541.00071-2017.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heterozygous Mutations in OAS1 Cause Infantile-Onset Pulmonary Alveolar Proteinosis with Hypogammaglobulinemia. (2018)
  • Author(s): Cho K, Yamada M, Agematsu K, Kanegane H, Miyake N, Ueki M, Akimoto T, Kobayashi N, Ikemoto S, Tanino M, Fujita A, Hayasaka I, Miyamoto S, Tanaka-Kubota M, Nakata K, Shiina M, Ogata K, Minakami H, Matsumoto N, Ariga T.
  • Journal Title: Am J Hum Genet. Volume: 1;102(3) Pages: 480-486
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.01.019.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic basis for childhood interstitial lung disease among Japanese infants and children. (2018)
  • Author(s): Hayasaka I, Cho K, Akimoto T, Ikeda M, Uzuki Y, Yamada M, Nakata K, Furuta I, Ariga T, Minakami H.
  • Journal Title: Pediatr Res. Volume: 83(2) Pages: 477-483
  • DOI: 10.1038/pr.2017.217.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Semiquantitative Computed Tomographic Grading System for Evaluating Therapeutic Response in Pulmonary Alveolar Proteinosis. (2017)
  • Author(s): Tokura S, Akira M, Okuma T, Tazawa R, Arai T, Sugimoto C, Matsumuro A, Hirose M, Takada T, Nakata K, Ishii H, Kasahara Y, Hojo M, Ohkouchi S, Tsuchihashi Y, Yokoba M, Eda R, Nakayama H, Nei T, Morimoto K, Nasuhara Y, Ebina M, Ichiwata T, Tatsumi K, Yamaguchi E, Inoue Y.
  • Journal Title: Ann Am Thorac Soc. Volume: 14(9) Pages: 1403-1411
  • DOI: 10.1513/AnnalsATS.201607-574OC.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sequential Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Inhalation after Whole-Lung Lavage for Pulmonary Alveolar Proteinosis. A Report of Five Intractable Cases. (2017)
  • Author(s): Shinya Ohkouchi , Keiichi Akasaka , Toshio Ichiwata , Shu Hisata , Hideya Iijima , Toshinori Takada , Hiroki Tsukada , Hideaki Nakayama , Jun-ichi Machiya , Toshiya Irokawa , Hiromasa Ogawa , Yoko Shibata , Masakazu Ichinose , Masahito Ebina , Toshihiro Nukiwa , Hajime Kurosawa , Koh Nakata , and Ryushi Tazawa.
  • Journal Title: Ann Am Thorac Soc. Volume: 14 Pages: 1298
  • DOI: 10.1513/AnnalsATS.201611-892BC.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elderly-onset hereditary pulmonary alveolar proteinosis and its cytokine profile. (2017)
  • Author(s): Ito M, Nakagome K, Ohta H, Akasaka K, Uchida Y, Hashimoto A, Shiono A, Takada T, Nagata M, Tohyama J, Hagiwara K, Kanazawa M, Nakata K, Tazawa R.
  • Journal Title: BMC Pulm Med. Volume: 17;17(1) Pages: 40
  • DOI: 10.1186/s12890-017-0382-x.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 自己免疫性肺胞蛋白症のGM-CSF吸入療法 (2017)
  • Author(s): 田澤立之, 鈴木雅, 大河内眞也, 朝川勝也, 巽浩一郎, 泉信有, 石井晴之, 山口悦郎, 半田知宏, 井上義一, 富井啓介, 江田良輔, 森本浩之輔, 三上礼子, 田中崇裕, 上田隆宏, 北村信隆, 中田光.
  • Organizer: 第53回日本肺サーファクタント関連医学会
• [Presentation] The analysis of alveolar macrophage form in secondary pulmonary alveolar proteinosis complicated with myelodysplastic syndrome. (2017)
  • Author(s): Ishii H, Tazawa R, Ishida M, Saraya T, Inoue Y,Oda M, Nakata K.
  • Organizer: ERS2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis complicated with infections: a nationwide surveillance study in Japan. (2017)
  • Author(s): Arai T,Kitaichi M,Akira M, Nakata K, Yamaguchi E, Setoguchi Y, Ichiwata T, Ebina M,Cho K,Tazawa R,Ishii H,Uchida1 K,Kida H, Sugimoto C, Matsumuro A, Hirose M, Imai Y, Kasai T,Inoue Y.
  • Organizer: ERS2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comorbid interstitial lung diseases and collagen vascular diseases in pulmonary alveolar proteinosis: a nationwide surveillance in Japan. (2017)
  • Author(s): Inoue Y, Arai T, Akira M, Nakata K, Yamaguchi E,Setoguchi Y,Ichiwata T,Ebina M,Cho K,Tazawa R,Ishii H,Uchida K,Kida H, C Sugimoto, A Matsumuro, M Hirose, Y Imai, T Kasai, M Kitaichi.
  • Organizer: ERS2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 23.Cross-sectional and Longitudinal Measurement of Autoantibody Levels against GM-CSF is useful for predicting Clinical Courses of Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. (2017)
  • Author(s): Yamaguchi E, Nishimura M, Takahashi A, Tanaka H, Yokoe N, Kosaka K, Yonezawa T, Kubo A.
  • Organizer: ERS2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Chronic Inhalation of Recombinant Human Granulocyte/Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) and GM-CSF Antibody in Nonhuman Primates. (2017)
  • Author(s): Tazawa R, Nakagaki K, Ito Y, Iizuka M, Hashimoto A, Nakano R, Tanaka T, Akasaka K, Takeuchi S, Nakata K.
  • Organizer: ATS2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Change in Distribution of Pulmonary Blood During Whole Lung Lavage in Patients with Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis: A Simulation-Based Study (2017)
  • Author(s): Tsuyuzaki H, Uchida K, Tamai Y, Akasaka K, Ichiwata T, Nakata K, Inoue Y, Yamada Y.
  • Organizer: ATS2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Peripheral Alveolar Nitric Oxide Concentration Reflects Macrophage Inflammation of Auto-Immune Pulmonary Alveolar Proteinosis. (2017)
  • Author(s): Ohkouchi S, Hirano T, Sugiura H, Tabata M, Ogawa H, Kurosawa H, Inoue Y, Tazawa R, Nakata K, Ichinose M.
  • Organizer: ATS2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM‐CSF）慢性吸入動物での抗体中和能の推移 (2017)
  • Author(s): 田澤立之，中垣和英，伊藤祐子，橋本淳史，中野龍，田中崇裕，赤坂圭一，中田光．
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会