2015 Fiscal Year Research-status Report
EAOH原因分子APTXのDNA二重鎖切断修復機能と免疫神経細胞分化障害の解明
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15K15396
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
野々山 恵章 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, その他部局等, 教授 (40280961)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 小児免疫 / アレルギー / 膠原病学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早期発症型失調症 (Early onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia, EAOH)は、幼少期発症の常染色体劣性遺伝性の小脳失調症である。責任遺伝子はAPTXであり、コードするAprataxin蛋白(APTX)は、DNA一重鎖切断修復 (Single Strand Break Repair, SSBR)に関与するとされている。しかし、最近SSBRがDSBRに関与しているという研究結果が報告されてきている。
一方、毛細血管拡張性運動失調症(Ataxia-Telangiectasia, AT)の原因であるATM蛋白は、DNA二重鎖切断修復 (Double Strand Break Repair, DSBR)に関与し、その障害により免疫不全を呈する。
EAOHとATは、小脳失調症状の特徴を共有する。しかしATで認められる小脳失調以外の合併症（免疫不全、腫瘍罹患など）をEAOHでは認めないとされてきた。申請者は、新たにEAOHでATと同様の毛細血管拡張を起こすことを見出した。さらに、申請者は、EAOH ９症例の免疫学的解析を施行し、T細胞、B細胞の発生障害を合併していることを見出した。すなわち、EAOHではナイーブT細胞の著減、B細胞欠損、T細胞新性能を示すマーカーTRECの低値、B細胞新生能を示すマーカーKRECの低値を認めた。TREC/KRECはV(D)J組み替えの時に生じる環状DNAであることから、T細胞とB細胞の発生障害がDNA二重鎖切断修復機構で起きるV(D)J組み替えの段階にあることを示唆し、EAOH患者ではDNA二重鎖切断修復に異常が起きていると考えられる。本研究によりAPTX異常により、DNA二重鎖切断修復に異常が起き、その結果、神経細胞に加え、T細胞、B細胞の発生障害が起きる事を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EAOHでATと同様の毛細血管拡張を起こすことを見出した。さらに、EAOH ９症例の免疫学的解析を施行し、T細胞、B細胞の発生障害を合併していることを見出した。見出した異常は、ナイーブT細胞の著減、B細胞欠損、T細胞新性能を示すマーカーTRECの低値、B細胞新生能を示すマーカーKRECの低値である。TREC/KRECはV(D)J組み替えの時に生じる環状DNAであるので、DNA二重鎖切断修復機構で起きるV(D)J組み替えの段階に異常があることを示している。本研究によりAPTXは、DNA一重鎖切断修復機構に加え、DNA二重鎖切断修復機構にも関与し、神経細胞分化障害に加え、免疫細胞分化障害も引き起こしていることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
EAOH患者由来細胞のDNA二重鎖切断修復について、放射線、各種薬剤を用いて検討する。陽性対象として、AT由来細胞、Lig.IV欠損症由来細胞、RAG欠損症由来細胞などDNA二重鎖切断修復機構の異常が明らかになっている細胞を用いる。これによりEAOHの原因遺伝子APTXがDNA一重鎖切断修復のみならずDNA二重鎖切断修復修復にも関与している事を示す。さらに、DNA一重鎖切断修復がDNA二重鎖切断修復と密接に関与していることが、ごく最近の研究で明らかになってきているが、その明確な機構は不明である。そこで、APTX変異によるEAOHを疾患モデルとして解析し、DNA一重鎖切断修復異常とDNA二重鎖切断修復異常の関係を明らかにし、さらに免疫神経細胞分化障害への関与を解明する。
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| Causes of Carryover |
購入予定額より安価で購入できたことによる差異である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究計画に合わせて消耗品を購入予定である。
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[Journal Article] Hematopoietic Stem Cell Transplantation for X-Linked Thrombocytopenia With Mutations in the WAS gene.2015
Author(s)
Oshima K, Imai K, Albert M.H, Bittner T.C, Strauss G, Filipovich A.H, Morio T, Kapoor N, Dalal J, Schultz K.R, Casper J.T, Notarangelo L.D, Ochs H.D, Nonoyama S.
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Journal Title
J Clin Immunol
Volume: 35
Pages: 15-21
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] RAG1 deficiency may present clinically as selective IgA deficiency.2015
Author(s)
Kato T, Crestani E, Kamae C, Honma K, Yokosuka T, Ikegawa T, Nishida N, Kanegane H, Wada T, Yachie A, Ohara O, Morio T, Notarangelo L.D, Imai K, Nonoyama S.
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Journal Title
J Clin Immunol
Volume: 35
Pages: 280-288
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression in Human B Cell Precursors Is Essential for Central B Cell Tolerance.2015
Author(s)
Cantaert T, Schickel JN, Bannock JM, Ng YS, Massad C, Oe T, Wu R, Lavoie A, Walter JE, Notarangelo LD, Al-Herz W, Kilic SS, Ochs HD, Nonoyama S, Durandy A, Meffre E.
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Journal Title
Immunity
Volume: 17; 43
Pages: 884-95
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
