DNA double strand break repair defects and impaired immune and neuron cell differentiations in patients with EAOH caused by APTX mutation.

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15396
• Research Institution: National Defense Medical College
• Principal Investigator: 野々山 恵章 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 小児科学, 教授 (40280961)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 小児免疫 / アレルギー / 膠原病学

Outline of Annual Research Achievements

眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早期発症型失調症 (Early onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia, EAOH)は、常染色体劣性遺伝性の小脳失調症である。責任遺伝子はAPTXであり、コードするAprataxin蛋白(APTX)は、DNA一重鎖切断修復 (Single Strand Break Repair, SSBR)に関与するとされている。本研究では、APTXが DNA二重鎖切断修復 (Double Strand Break Repair, DSBR)にも関与し、EAOHでリンパ球発生異常を呈するか検討した。
EAOH患者由来繊維芽細胞の放射線、各種薬剤に対する感受性を検討した。陽性対象として、Ataxia Telangiectasia、Ligase IV欠損症、RAG1欠損症などDNA二重鎖切断修復異常による免疫不全症由来細胞を用いた。その結果、EAOH由来繊維芽細胞では、放射線感受性が亢進していた。この結果からEAOH原因遺伝子APTXはDNA二重鎖切断修復修復にも関与している事が示唆された。
また、EAOH ９症例の免疫学的解析を施行し、T細胞、B細胞の発生障害を合併していることを見出した。すなわち、EAOHではナイーブT細胞の著減、B細胞欠損、T細胞新性能を示すマーカーTRECの低値、B細胞新生能を示すマーカーKRECの低値を認めた。TREC/KRECはV(D)J組み替えの時に生じる環状DNAであることから、T細胞とB細胞の発生障害はDNA二重鎖切断修復が関与するV(D)J組み替えの異常によると考えられた。
本研究によりAPTX異常によりDNA二重鎖切断修復異常が起き、その結果、神経細胞に加え、T細胞、B細胞の発生障害が起きる事を明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Decreased somatic hypermutation induces an impaired peripheral B cell tolerance checkpoint. (2016)
  • Author(s): Cantaert T, Schickel J, Bannock, Ng Y, Massad C, Delmotte F, Yamakawa N, Glauzy S, Chamberlain N, Kinnunen T, Menard L, Lavoie A, Walter J, Notarangelo L, Bruneau J, Al-Herz W, Kilic S, Ochs H, Cunningham-Rundles C, Burg M, Kuijpers T, Kracker S, Kaneko H, Sekinaka Y, Nonoyama S, Durandy A, and Meffre E.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 126 Pages: 4289-4302
  • DOI: 10.1172/JCI84645.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] International Consensus Document (ICON): Common Variable Immunodeficiency Disorders. (2016)
  • Author(s): Bonilla FA, Barlan I, Chapel H, Costa-Carvalho BT, Cunningham-Rundles C, de la Morena MT, Espinosa Rosales FJ, Hammarström L, Nonoyama S, Quinti I, Routes JM, Tang ML, Warnatz K.
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Pract. Volume: 4 Pages: 38-59
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2015.07.025.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research