Evaluation of accelerating effects of an angiogenic agent on wound healing after cardiac surgery

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15507
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 戸田 宏一 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (40379235)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福嶌 五月 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (80596867) [Withdrawn] ; 秦 広樹 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80638198)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 血管新生促進剤 / 難治性創傷治癒促進剤 / オキシム誘導体 / ONO-1301 / YS-1402 / 体内再生因子誘導剤

Outline of Annual Research Achievements

難治性皮膚潰瘍剤としてのオキシム誘導体（ONO-1301）軟膏剤の開発検討として、ONO-1301のin vitro／in vivo血管新生作用及び毒性試験を実施した。
１．In vitro評価；ヒト臍帯血静脈内皮細胞（HUVEC）とヒト線維芽細胞（HDFa）の共培養におけるONO-1301の管腔形成（血管新生）促進作用を検討した結果、媒体群に比し、ONO-1301は、10ｎM以上にて有意な管腔形成促進作用を示し、その作用はVEGFと等しかった。また、HDFaにONO-1301を添加し、培養液中の体内再生因子を測定した結果、HGF、VEGF、SDF-1等、多種の再生因子を産生促進していることが確認された。これらの因子により、血管新生、抗線維化、細胞保護作用、創傷治癒促進作用、抗炎症作用等を示すことが示唆された。
２．In vivo評価；生体分解性ポリマーにONO-1301が内包された４週間徐放性製剤（YS-1402）を用いて、ラット下肢虚血モデルにて筋注投与を行い、虚血部における血流量増加作用を検討した。その結果、虚血部において、1mg/kg以上にて、媒体群に比し、有意な血流量増加が確認された。また、3mg/kg以上にて微小血管造影における血管数の増加、及びトレッドミルにおける運動能の増加作用が確認された。
３．毒性評価；YS-1402の10mg/kgにおけるイヌ単回皮下投与及び筋注投与毒性試験を実施した。その結果、筋注投与と皮下注投与は同様の血中動態を示し、投与部位への刺激性、及び全身への毒性作用はいずれも示さなかった。
以上の結果より、ONO-1301の軟膏剤は、創傷部位局所に塗布することにより持続的なONO-1301の放出が可能となり、多くの体内再生因子を誘導することにより、安全で新規な血管新生促進作用を有する難治性創傷治癒促進剤となり得ることが示唆された。