2016 Fiscal Year Research-status Report
Wolfram症候群ヒト疾患iPS細胞による難聴の病態解明と革新的治療法の探索
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15K15624
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
藤岡 正人 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70398626)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小川 郁 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00169179)
大石 直樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10348740)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 疾患iPS創薬 / WFS1 / Wolfram症候群 / 遺伝性難聴 / コモンマーモセット / 橋渡し研究 / ヒトiPS細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Wolfram症候群は糖尿病、視神経萎縮、尿崩症、難聴、尿路異常、多彩な精神症状などを合併する劣性遺伝疾患で、その原因遺伝子として小胞体機能に必須の膜タンパクwolframinをコードするWFS1遺伝子が同定されている。本症候群の特徴的な感音難聴の病態生理解析を目的に、ヒトES/iPS細胞からの高効率内耳細胞分化系を用いて、Wolfram症候群患者から樹立された疾患iPS細胞より内耳細胞を分化誘導し、難聴発症の機序とその治療標的の探索を行う。
昨年度（平成27年度）はこの第一段階として、まずWFS1遺伝子発現の”霊長類パターン”を小型霊長類コモンマーモセット蝸牛を用いて同定し、報告した (Suzukiら 2016)。興味深いことに、マーモセットでのWFS1の遺伝子発現パターンは齧歯類と異なって血管条基底細胞にも認められ、WFS1遺伝子変異を伴う遺伝性難聴の病理組織学的報告における細胞萎縮部位と一致を見た。これまでWFS1遺伝子に関する遺伝子改変モデルではヒトの複雑なWFS1関連難聴が再現されておらず、ヒト難聴の理解には血管条基底細胞の解析が重要と考えられた。
平成28年度の解析で、健常者由来iPS細胞からWFS1陽性内耳細胞への分化誘導に成功し、本疾患における内耳疾患iPS研究が技術的に可能であることが示された。他方、共同研究先より入手した疾患iPS細胞から耳包様内耳前駆細胞の誘導を試みたが、残念ながら効率の良い誘導が困難だった。これまで当科で樹立したiPSラインではこのような経験はないことから、海外の供与元での樹立法と国内の樹立法の違いや、輸送による影響がその理由として考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
入手した疾患iPS細胞からは耳包様内耳前駆細胞の効率の良い誘導が困難だった。これまで当科で樹立したiPSラインではこのような経験はないことから、海外の供与元での樹立法と国内の樹立法の違いや、輸送による影響がその理由として考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
健常者由来iPS細胞からWFS1陽性内耳細胞への分化誘導に成功している。ゲノム編集によるisogenicラインを作成するアプローチと、WFS1難聴患者をリクルートし、iPS細胞を樹立するアプローチの双方から進めていく。
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| Causes of Carryover |
疾患iPS細胞を樹立する患者のリクルートに難航しており、疾患研究が開始できなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
患者がエントリー次第、iPS細胞樹立を行う。
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