2016 Fiscal Year Annual Research Report
identification of role of endoplasmic reticulum stress response in synoviocyte and its application to the treatment of temporomandibular disorder.
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15K15685
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
西頭 英起 宮崎大学, 医学部, 教授 (00332627)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ストレス応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
顎関節症は様々な原因で発症するが、共通してみられる病理所見が滑膜細胞の過増殖と活性化である。この滑膜細胞過増殖の原因遺伝子として、小胞体品質管理に関わるE3ユビキチンリガーゼSynoviolin/HRD1が同定されている。申請者はこれまで小胞体品質管理機構に関する研究に取り組んでおり、その過程でHRD1がユビキチン様タンパク質NEDD8による翻訳後修飾を受け、その活性化が制御されることを示唆する知見を得ている。そこで本研究では、HRD1の翻訳後修飾NEDD化による活性制御メカニズムを明らかにすることで、顎関節症の新規治療法の開発に繋げることを目指した。
これまでに解析してきた小胞体品質管理に重要な分子の一つDerlin-1の結合分子同定を試みたところ、その一つとして、COP9シグナロソーム（CSN）のコンポーネントCSN3を同定した。CSNは、メタロプロテアーゼ活性によって基質タンパク質からユビキチン様タンパク質NEDD8を切断除去する脱NEDD化活性を有する。このNEDD化・脱NEDD化の意義の一つは、CSNがユビキチン（Ub）リガーゼE3と結合して、基質分解におけるUb化に関わる経路を制御することである。Derlin-1がCSNコンポーネントと結合したことから、ERADにおけるNEDD化の関与を探索した結果、ERAD-E3の一つHRD1がCSN3の発現抑制によりNEDD化され（HRD1NEDD）、それがNEDD化E1阻害剤により抑制されることを見出してた。このような知見をもとに、CSNによるHRD1のUb化制御を介したE3活性制御メカニズムを明らかにするとともに、NEDD化とUb化のクロストークの分子メカニズムを解明した。
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[Journal Article] The ASK1-specific inhibitors K811 and K812 prolong survival in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis.2016
Author(s)
Fujisawa T, Takahashi M, Tsukamoto Y, Yamaguchi N, Nakoji M, Endo M, Kodaira H, Hayashi Y, Nishitoh H, Naguro I, Homma K, Ichijo H
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Journal Title
Hum. Mol. Genet.
Volume: 25
Pages: 245-253
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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