2015 Fiscal Year Research-status Report
肺高血圧症で機能亢進するカルシウム感受性受容体の発現調節機構の解明
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15K18881
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| Research Institution | Kinjo Gakuin University |
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Principal Investigator |
山村 彩 金城学院大学, 薬学部, 助教 (40633219)
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2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肺高血圧 / カルシウム感受性受容体 / TRPC6チャネル / 肺動脈 / 平滑筋 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
厚生労働省が定める特定疾患治療研究事業対象疾患（難病）に指定されている肺動脈性肺高血圧症は、肺血管の障害によって肺血管抵抗が上昇し、持続的に肺動脈圧が上昇する致死性の疾患である。我々は、肺動脈平滑筋細胞に分布し、細胞外カルシウム濃度を感知するカルシウム感受性受容体（CaSR）の発現増加および機能増強が、肺動脈性肺高血圧症の病態形成に関与していることを明らかにした。しかし、その発現増加および機能増強に関わる分子機構は、依然として不明のままである。本研究では、CaSRの発現を誘導する因子や機能を増強するシグナル経路を特定し、肺動脈性肺高血圧症の発症および病態機構の解明を目指した。特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）の患者から単離した肺動脈平滑筋細胞において、CaSRと機能的連関するイオンチャネルとして非選択的陽イオンチャネルの一種であるTRPC6チャネルを同定した。また、CaSRの活性化は、AktならびにERKのリン酸化を促進した。さらに、CaSRのノックアウトマウスとTRPC6ノックアウトマウスを用いて、低酸素誘発性肺高血圧症モデルマウスを作製し、肺高血圧症の指標である肺動脈圧の増加、心肥大の形成、肺動脈平滑筋層のリモデリングの形成について解析した。その結果、CaSRノックアウトマウス群とTRPC6ノックアウトマウス群において、それら全ての指標で肺高血圧症の病態改善傾向が認められた。以上より、CaSRとTRPC6をターゲットとした治療薬の開発が、今後新たな肺動脈性肺高血圧症の創薬ターゲットになると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
交付申請書に記載した本年度の実験計画に沿って、実験を順調に進めることができた。また、その研究成果を学術雑誌や学会で精力的に発表することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、カルシウム感受性受容体と機能連関しているイオンチャネルや下流シグナルを明らかにすることができた。次年度は、これまでの成果を発展させ、肺動脈性肺高血圧症の発症および病態機構のさらなる解明を目指す。さらに、カルシウム感受性受容体の阻害薬を利用して新規肺高血圧症治療薬のスクリーニング系を構築し、新規制御薬や新たなターゲット分子を見出すことも研究対象とする。
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| Causes of Carryover |
本年度、主に培養細胞を用いた細胞増殖・細胞死の実験を行ったが、予想よりも消耗品費を抑えることができた。また、学会発表のための旅費が、例年より多く大学より配分されたため、科研費からの支出が少なかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度は、本年度分の繰越金を活用して、蛍光および発光を利用したシグナル解析試薬を用いた新たな実験手法を導入し、これまでの研究を発展的に進める予定である。また、最終年度のため、研究成果を発信すべく、学会発表および論文発表をこれまで以上に精力的に行う予定である。
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[Journal Article] Pathogenic role of calcium-sensing receptors in the development and progression of pulmonary hypertension.2016
Author(s)
Tang H, Yamamura A, Yamamura H, Song S, Fraidenburg DR, Chen J, Gu Y, Pohl NM, Zhou T, Jiménez-Pérez L, Ayon RJ, Desai AA, Goltzman D, Rischard F, Khalpey ZI, Black SM, Garcia JG, Makino A, Yuan JX.
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Journal Title
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Notch activation of Ca2+ signaling in the development of hypoxic pulmonary vasoconstriction and pulmonary hypertension.2015
Author(s)
Smith KA, Voiriot G, Tang H, Fraidenburg DR, Song S, Yamamura H, Yamamura A, Guo Q, Wan J, Pohl NM, Tauseef M, Bodmer R, Ocorr K, Thistlethwaite PA, Haddad GG, Powell FL, Makino A, Mehta D, Yuan JX.
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Journal Title
Am J Respir Cell Mol Biol.
Volume: 53(3)
Pages: 355-367
DOI
Peer Reviewed
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