2016 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism underlying upregulation of calcium-sensing receptor in pulmonary hypertension
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15K18881
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| Research Institution | Kinjo Gakuin University |
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Principal Investigator |
山村 彩 金城学院大学, 薬学部, 助教 (40633219)
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2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肺高血圧症 / カルシウム感受性受容体 / 肺動脈 / 平滑筋 / カルシウムシグナル / 細胞増殖 / リモデリング / ホスホジエステラーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
厚生労働省が定める特定疾患治療研究事業対象疾患（難病）に指定されている肺動脈性肺高血圧症は、肺血管の障害によって肺血管抵抗が上昇し、慢性的に肺動脈圧が上昇する致死性の血管疾患である。我々は、肺動脈平滑筋に発現して細胞外のカルシウム濃度を感知するカルシウム感受性受容体（CaSR）の発現増加および機能増強が、肺動脈性肺高血圧症の病態機構に関与していることを明らかにした。本研究では、肺動脈性肺高血圧症に対するCaSR拮抗薬の有効性を証明することを目指した。実験材料として、正常ヒト（Normal）と特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）患者由来の培養肺動脈平滑筋細胞（PASMCs）株を用いた。IPAH-PASMCsにCaSR拮抗薬であるNPS2143やCalhex 231を投与すると、その細胞増殖は濃度依存的に抑制された。次に、肺動脈性肺高血圧症治療薬として使用されているホスホジエステラーゼ5型（PDE5）阻害薬との併用効果を解析した。PDE5阻害薬であるシルデナフィルは、IPAH-PASMCsの過剰な細胞増殖を濃度依存的に抑制した。IPAH-PASMCsにNPS2143やCalhex 231をシルデナフィルとともに投与すると、その過剰な細胞増殖は相加・相乗的に抑制された。以上より、IPAH患者におけるPASMCsの過剰な細胞増殖を介した肺血管リモデリングが、CaSR活性によって制御されていることを薬理学的に証明した。さらに、PDE5活性の阻害に加えて、CaSR活性も同時に阻害することで、より効果的な細胞増殖抑制効果を期待できることも薬理学的に証明された。本研究成果は、CaSR拮抗薬の単独使用、およびPDE5阻害薬との併用が、肺動脈性肺高血圧症の新規治療法として有用であることを示唆している。
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[Journal Article] Capsaicin-induced Ca2+ signaling is enhanced via upregulated TRPV1 channels in pulmonary artery smooth muscle cells from patients with idiopathic PAH.2017
Author(s)
Song S, Ayon RJ, Yamamura A, Yamamura H, Dash S, Babicheva A, Tang H, Sun X, Cordery AG, Khalpey Z, Black SM, Desai AA, Rischard F, McDermott KM, Garcia JG, Makino A, Yuan JX.
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Journal Title
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
Volume: 312(3)
Pages: L309-25
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Nicotinamide phosphoribosyltransferase promotes pulmonary vascular remodeling and is a therapeutic target in pulmonary arterial hypertension.2017
Author(s)
Chen J, Sysol JR, Singla S, Zhao S, Yamamura A, Valdez-Jasso D, Abbasi T, Shioura KM, Sahni S, Reddy V, Sridhar A, Gao H, Torres J, Camp SM, Tang H, Ye SQ, Comhair S, Dweik R, Hassoun P, Yuan JX, Garcia JG, Machado RF.
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Journal Title
Circulation
Volume: 135(16)
Pages: 1532-1546
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Pathogenic role of calcium-sensing receptors in the development and progression of pulmonary hypertension.2016
Author(s)
Tang H, Yamamura A, Yamamura H, Song S, Fraidenburg DR, Chen J, Gu Y, Pohl NM, Zhou T, Jiménez-Pérez L, Ayon RJ, Desai AA, Goltzman D, Rischard F, Khalpey Z, Black SM, Garcia JG, Makino A, Yuan JX.
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Journal Title
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
Volume: 310(9)
Pages: L846-59
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) attenuated experimental pulmonary hypertension.2016
Author(s)
Chen J, Sysol JR, Shioura KM, Singla S, Yamamura H, Yamamura A, Reddy V, Torres J, Sridhar A, Tang H, Yuan JX, Garcia JG, Machado RF.
Organizer
AFMR Midwestern Regional Meeting
Place of Presentation
Chicago, USA
Year and Date
2016-04-21 – 2016-04-21
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