2016 Fiscal Year Annual Research Report
The role of TET proteins in stability and function of regulatory T cells.
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15K19135
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
中司 寛子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特別研究員(PD) (90749334)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 制御性T細胞 / エピジェネティクス / 自己免疫疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
T細胞特異的Tet2/3両欠損マウス(DKO)はT、B細胞の活性化を伴う二次リンパ節腫大を引き起こすことが明らかとなったが、離乳後(3週齢)の抗生物質投与により病態発症を抑えられたことから、腸管での常在細菌によるTCR刺激が引き金となっていることが示唆された。また、TCRを制限したRag2-/-OT-IITgマウスに特異的抗原であるOVAを投与したところ、Tet2/3欠損T細胞はTh17様細胞およびTfh様細胞に分化しやすく、抑制性のTregには分化しにくいことが明らかとなった。
さらに、Treg特異的Tet2/3両欠損マウス(FDKO)を用いてTet2/3欠損Tregの機能解析を行った。炎症性疾患やリンパ球減少性のマウスへのTreg移入実験を行ったところ、Tet2/3欠損Tregは野生型Tregに比してFoxp3の発現を失いやすく、不安定であることが明らかとなった。また、Tet2/3欠損TregはFoxp3の発現を失った後、IL-17を産生するTh17細胞型のexFoxp3細胞になりやすいことがわかった。さらに、炎症性腸疾患モデルマウスを用いてTregの機能解析を行ったところ、野生型Tregは腸炎を抑制したのに対し、Tet2/3欠損Tregは腸炎を抑制できず、Tet2/3はTregの抑制能の発現にも重要であることが明らかとなった。
また、昨年度までに作製したCRISPR/dCas9-Tet発現ベクターをマウスより単離したナイーブT細胞に導入し、安定化iTregの誘導を試みた。その結果、TSDRの部分的脱メチル化には成功したもののFoxp3の発現安定化を誘導することはできなかったため、脱メチル化効率を向上させ、安定化iTregを誘導することを今後の課題としたい。
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[Journal Article] Notch-mediated conversion of activated T cells into stem cell memory-like T cells for adoptive immunotherapy.2017
Author(s)
Kondo T, Morita R, Okuzono Y, Nakatsukasa H, Sekiya T, Chikuma S, Shichita T, Kanamori M, Kubo M, Koga K, Miyazaki T, Kassai Y, and Yoshimura A.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 印刷中
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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