粘膜関連リンパ組織誘導細胞サブセットによる新規リンパ組織形成プログラムの解明

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K19142
• Research Institution: National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition
• Principal Investigator: 長竹 貴広 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチンマテリアルプロジェクト, 研究員 (80608737)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 粘膜関連リンパ組織 / リンパ組織誘導細胞 / NALT / TALT / パイエル板

Outline of Annual Research Achievements

鼻咽頭関連リンパ組織（Nasopharynx-associated lymphoid tissue: NALT）、涙道関連リンパ組織（Tear duct-associated lymphoid tissue: TALT）、パイエル板 (Peyer's patch: PP)に代表される粘膜関連リンパ組織はそれぞれ異なった組織形成プログラムにより発達する。本年度は下記に示す成果を得た。

cDNAサブトラクション法によりNALT誘導細胞で発現が高いと認められたInterferon regulatory factor 1 (IRF1)のKOマウスを導入した。組織学的解析とFACS解析により、IRF1 KOマウスのNALT形成が著しく抑制されていることを見いだした。一方、IRF1 KOマウスのTALTやPPの発達に大きな変化は認められなかったため、IRF1はNALT形成に用いられるユニークな分子であると考えられる。さらに、蛍光顕微鏡を用いた免疫組織学的解析により、IRF1 KOマウスのNALT誘導細胞は鼻粘膜に認められたものの、NALT原基には認められなかった。したがって、IRF1はNALT誘導細胞がNALT原基へ集積するために重要な役割を担っていると考えられる。

また、NALT誘導細胞とTALT誘導細胞で発現が高かったHMGB1とS100A9に関する実験を遂行した。これら2つの分子に対する共通の受容体としてRAGEが知られていたため、NALT原基とTALT原基におけるRAGEの発現を免疫組織学的解析により観察した。NALT原基、TALT原基周辺の管腔でシグナルが認められたことから、鼻汁や涙液中に含まれる分泌型RAGEを認識した可能性がある。そこで、NALT, TALT形成におけるRAGEの役割解明に向けてRAGE KOマウスを導入し、解析のための準備を整えることができた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

NALT形成にユニークな分子機構を見いだすことができた。

Strategy for Future Research Activity

NALT形成不全を示したIRF1 KOマウスについて、経鼻ワクチンや鼻炎アレルギーを誘導し、その免疫応答を解析することでNALTの呼吸器免疫システムにおける免疫学的意義について情報を得ていく。

RAGE KOマウスについて、NALT、TALT形成における役割を解明していく。

気管支関連リンパ組織（inducible bronchus-associated lymphoid tissue: iBALT）に代表される三次リンパ組織形成について、組織形成に関連した分子機構の解明と、iBALT発達の免疫学的意義について研究を遂行する。

Causes of Carryover

マウス購入において、希望週齢のマウスを確保できなかったために次年度に解析することにした。

Expenditure Plan for Carryover Budget

野生型マウスを購入し、リンパ組織原基の組織学的解析を行う。

Research Products

• [Int'l Joint Research] トロント大学(カナダ)
  • Country Name: CANADA
  • Counterpart Institution: トロント大学
• [Int'l Joint Research] Amgen(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Amgen
• [Journal Article] Mode of Bioenergetic Metabolism during B Cell Differentiation in the Intestine Determines the Distinct Requirement for Vitamin B1. (2015)
  • Author(s): Kunisawa J, Sugiura Y, Wake T, Nagatake T, Suzuki H, Nagasawa R, Shikata S, Honda K, Hashimoto E, Suzuki Y, Setou M, Suematsu M, Kiyono H.
  • Journal Title: Cell Report Volume: 13 Pages: 122-131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.08.063
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Kunisawa J, Arita M, Hayasaka T, Harada T, Iwamoto R, Nagasawa R, Shikata S, Nagatake T, Suzuki H, Hashimoto E, Kurashima Y, Suzuki Y, Arai H, Setou M, Kiyono H. (2015)
  • Author(s): Dietary ω3 fatty acid exerts anti-allergic effect through the conversion to 17,18-epoxyeicosatetraenoic acid in the gut.
  • Journal Title: Scientific Report Volume: 5 Pages: 9750
  • DOI: 10.1038/srep09750
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Central Role of Core Binding Factor β2 in Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Organogenesis in Mouse. (2015)
  • Author(s): Nagatake T, Fukuyama S, Sato S, Okura H, Tachibana M, Taniuchi I, Ito K, Shimojou M, Matsumoto N, Suzuki H, Kunisawa J, Kiyono H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0127460
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127460
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Salt-inducible kinase 3 deficiency exacerbates lipopolysaccharide-induced endotoxin shock accompanied by increased levels of pro-inflammatory molecules in mice. (2015)
  • Author(s): Sanosaka M, Fujimoto M, Ohkawara T, Nagatake T, Itoh Y, Kagawa M, Kumagai A, Fuchino H, Kunisawa J, Naka T, Takemori H.
  • Journal Title: Immunology Volume: 145 Pages: 268-278
  • DOI: 10.1111/imm.12445
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Contact hypersensitivity is ameliorated by 17,18-epoxy-eicosatetraenoic acid, a metabolite from eicosapentaenoic acid, in the skin (2016)
  • Author(s): Takahiro Nagatake, Yumiko Shiogama, Tetsuya Honda, Yosuke Isobe, Makoto Arita, Naomi Matsumoto, Michiko Shimojou, Prabha Tiwari, Hidehiko Suzuki, Yasuhiro Yasutomi, Hiroshi Kiyono, Kenji Kabashima, Jun Kunisawa
  • Organizer: 国際免疫学会
  • Place of Presentation: メルボルン
  • Year and Date: 2016-08-21 – 2016-08-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inducible bronchus-associated lymphoid tissue plays an important role in the induction of antigen-specific immune response by Ag85B-hPIV2-based anti-tuberculosis vaccine in mice (2016)
  • Author(s): Takahiro Nagatake, Yasuko Wada, Naomi Matsumoto, Michiko Shimojou, Soichiro Hirata, Ayaka Nasu, Hidehiko Suzuki, Koji Hosomi, Kentaro Ogami, Yusuke Tsujimura, Mitsuo Kawano, Tetsuya Nosaka, Yasuhiro Yasutomi, Kunisawa
  • Organizer: アメリカ免疫学会
  • Place of Presentation: シアトル
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Essential role of inducible bronchus-associated lymphoid tissue genesis for the induction of antigen-specific immune response by Ag85B-hPIV2-based anti-tuberculosis vaccine in mice (2016)
  • Author(s): Takahiro Nagatake, Yasuko Wada, Naomi Matsumoto, Michiko Shimojou, Soichiro Hirata, Ayaka Nasu, Hidehiko Suzuki, Koji Hosomi, Kentaro Ogami, Yusuke Tsujimura, Mitsuo Kawano, Tetsuya Nosaka, Yasuhiro Yasutomi, Jun Kunisawa
  • Organizer: 第9回 次世代アジュバント研究会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2016-01-19 – 2016-01-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Prevention of gut and skin allergic inflammation by 17,18-epoxy-eicosatetraenoic acid, an endogenously generated lipid metabolite from linseed oil (2015)
  • Author(s): Takahiro Nagatake, Makoto Arita, Tetsuya Honda, Hidehiko Suzuki, Hiroshi Kiyono, Kenji Kabashima, Jun Kunisawa
  • Organizer: 第44回 日本免疫学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2015-11-18 – 2015-11-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 接触性皮膚炎モデルにおける17,18-EpETEの有効性評価 (2015)
  • Author(s): 長竹貴広、有田誠、本田哲也、磯部洋輔、松本直実、下條倫子、四方紫織、鈴木英彦、清野宏、椛島健治、國澤純
  • Organizer: 第57回 日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-05-28 – 2015-05-29
• [Book] 実験医学増刊号 脂質疾患学 (2015)
  • Author(s): 長竹貴広、國澤純
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 医学のあゆみ 粘膜免疫Update (2015)
  • Author(s): 長竹貴広、國澤純
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 医歯薬出版