2015 Fiscal Year Research-status Report
心線維芽細胞由来CNPの心筋リモデリングにおける役割とその治療的意義の解明
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15K19377
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
南 丈也 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00647208)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 分子心臓病学 / ナトリウム利尿ペプチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請研究では、心臓筋線維芽細胞由来CNPの心筋リモデリングにおける役割とそこに関わる分子機序を、CNPおよびGC-Bの心臓構成細胞特異的ノックアウトマウスなどの遺伝子改変動物を駆使して明らかにし、その心不全治療・予防における意義を示すことを目的とする。本年度はまず筋線維芽細胞に発現するperostin-cre (Postnn-cre)マウスとCNPflox/floxマウスを交配し、心臓筋線維芽細胞特異的CNPノックアウトマウス（CNP cmfKO）を作製し、このマウスに大動脈縮窄による圧負荷モデルを作製し、病的心筋リモデリングにおける心線維細胞由来CNPの意義をに解析した。現時点でCNP cmfKOは対照マウスと比べて圧負荷による心肥大、心筋リモデリングが増悪していることを見出しており、さらに詳細な解析を加えている。またGC-Bflox/floxマウスとalpha-MHC-creマウスを交配させて心筋細胞特異的GC-Bノックアウトマウス(GC-B cKO)も作成し、同様に圧負荷を行ったが、CNP cmfKOのような心筋リモデリング抑制は認められていない。このことは心臓筋線維芽細胞由来CNPの心筋リモデリング抑制効果は、パラクライン因子としての心筋細胞への作用が主体ではない可能性を示唆している。そこで、心臓筋線維芽細胞由来CNPのオートクライン作用を検討するために現在 Postnn-creマウスとGC-Bflox/floxマウスを交配し、心臓筋線維芽細胞特異的GC-B KOマウス（GC-B cmfKO）の作成を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
三種類の心臓構成細胞特異的CNP-GC-Bシステムノックアウトマウスを作製し、その病的心筋リモデリングにおける意義を圧負荷心モデルで解析しており、おおむね予定通りの進捗状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後以下の検討を行う予定である。１、CNP cmfKO, GC-B cKO, GC-B cmfKOの圧負荷心における心臓リモデリングのさらに詳細な検討を生化学的、分子生物学的、組織学的手法にて行う。また下流の遺伝子発現変化およびそこに関わるメカニズムを解析していく。２、上記3モデルマウスに心筋梗塞モデルやアンジオテンシンII負荷モデルを作製し、同様に心筋リモデリングの差異を検討する。３、CNP過剰発現マウスを用いて心筋リモデリングにおけるCNPの作用とその機序を検討する。４、CNPノックアウトラット由来心筋細胞および心線維芽細胞を用いて心臓局所におけるCNPの心筋リモデリングにおける作用とその分子機序をin vitroでも解析する。
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[Journal Article] The renin-angiotensin system promotes arrhythmogenic substrates and lethal arrhythmias in mice with non-ischemic cardiomyopathy.2016
Author(s)
Yamada C, Kuwahara K, Yamazaki M, Nakagawa Y, Nishikimi T, Kinoshita H, Kuwabara Y, Minami T, Yamada Y, Junko Shibata J, Nakao K, Cho K, Arai Y, Honjo H, Kamiya K, Nakao K and Kimura T.
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Journal Title
Cardiovascular Research
Volume: 109
Pages: 162-173
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Pro-B-type natriuretic peptide is cleaved intracellularly: impact of distance between O-glycosylation and cleavage sites2015
Author(s)
Nishikimi T, Nakagawa Y, Minamino N, Ikeda M, Tabei K, Fujishima A, Takayama K, Akimoto K, Yamada C, Nakao K, Minami T, Kuwabara Y, Kinoshita H, Tsutamoto T, Ishimitsu T, Kangawa K, Kuwahara K, Nakao K.
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Journal Title
American Journal of Physiol, Regulratory, Integrative and Comparative Physiology
Volume: 309
Pages: R639-649
DOI
Peer Reviewed
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