SOCS1/3欠失マウスで増加する特異なT細胞分画が移植片対宿主病に及ぼす役割

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K19547
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 牛木 隆志 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (80579152)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: SOCS / GVHD / 慢性炎症

Outline of Annual Research Achievements

Suppressors of Cytokine Signalling (SOCS) proteinはサイトカインシグナルを負に制御するネガティブフィードバック調節因子として発見され、生体内において過剰なサイトカイン刺激に伴う炎症反応を抑える重要な役割を担っている。SOCSファミリーの中でもSOCS1とSOCS3は特に強い抗炎症作用を有しており、SOCS1はIFNγ やγc receptorを介したサイトカインシグナルを、SOCS3はIL-6、G-CSFなどのサイトカインを制御している。また、これまで個々のSOCSファミリー遺伝子について機能解析が行われてきたが、SOCSファミリーの遺伝子間における機能的な分担やその相互作用に関する知見は得られていない。
このため新規にタモキシフェン投与によるSOCS3コンディショナルノックアウト(KO)マウスを樹立し、SOCS1KO、SOCS3KO、SOCS1/3KOマウスを作成した。これらのマウスをドナーとしてsyngeneic bone marrow transplantation (BMT)を行うことで自然炎症モデルを作成可能であることをこれまで見出しており、本モデルマウスを用いてin vivoでのhematologicalなSOCS1とSOCS3の遺伝子間相互作用を解析する。
さらにallogeneic BMTを行うことで、炎症におけるこれらの相互作用がgraft-versus-host diseaseの進展過程においてどのように関与しているかについての検討を行う。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

遺伝子改変マウスの作成に関して凍結胚および凍結精子を海外研究機関より輸送搬入した。さらに受精卵（または胚）を偽妊娠処理した雌マウスの卵管内に移植することで新潟大学での樹立を開始した。これらマウスの繁殖に関してやや遅れが生じている。

Strategy for Future Research Activity

遺伝子改変マウスとしてC57BL/6(Ly5.2)バックグラウンドの①Ifng+/+Socs1+/+Socs3fl/flCreERT2T/+、②Ifng-/-Socs1-/-Socs3fl/flCreERT2T/+、③Ifng-/-Socs1+/+Socs3fl/flCreERT2T/+の樹立を試みている。現在、①のマウスに関しては十分数のマウスが得られているが、②、③は十分数を得るためにはさらに数世代の交配が必要と考えられる。これらのマウスが得られ次第、実験規模を拡大する。これらのマウス実験手技や移植手技は海外研究機関にて経験済みであり、速やかに実験の遂行が可能であると考えられる。

Causes of Carryover

2016年3月31日までに基金全額の執行がなされている。これら執行に対する支払いが一部2016年4月に行われる予定であるため、次年度への使用額が計上されている。

Expenditure Plan for Carryover Budget

上述のとおり。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ウォルター・エライザ・ホール医学研究所(オーストラリア)
  • Country Name: AUSTRALIA
  • Counterpart Institution: ウォルター・エライザ・ホール医学研究所
• [Journal Article] CIS is a potent checkpoint in NK cell-mediated tumour immunity. (2016)
  • Author(s): Delconte RB, Kolesnik TB, Dagley LF, Rautela J, Shi W, Putz EM,, Stannard K, Zhang JG, Teh C, Firth M, Ushiki T, et al.
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Helix-Loop-Helix Protein ID2 Governs NK Cell Fate by Tuning Their Sensitivity to Interleukin-15. (2016)
  • Author(s): Delconte RB, Shi W, Sathe P, Ushiki T, Seillet C, Minnich M, Kolesnik TB, Rankin LC, Mielke LA, Zhang JG, Busslinger M, Smyth MJ, Hutchinson DS, Nutt SL, Nicholson SE, Alexander WS, Corcoran LM, Vivier E, Belz GT, Carotta S, Huntington ND
  • Journal Title: Immunity Volume: Volume 44, Issue 1 Pages: 103-115
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2015.12.007
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Dinakara equation for adjusting DLCO for hemoglobin in the HCT-CI is superior to the Cotes equation for predicting high-risk patients in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2016)
  • Author(s): Shibasaki Y, Katagiri T, Kobayashi H, Ushiki T, Narita M, Sone H, Furukawa T, Masuko M
  • Journal Title: Am J Hematol. Volume: Volume 91, Issue 5 Pages: E296
  • DOI: 10.1002/ajh.24318
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible Involvement of Lung Cells Harboring an Abnormal Karyotype in the Pathogenesis of Pulmonary Alveolar Proteinosis Associated with Myelodysplastic Syndrome. (2015)
  • Author(s): Moriyama M, Yano T, Furukawa T, Takada T, Ushiki T, Masuko M, Takizawa J, Sone H, Tazawa R, Saijo Y, Ishii H, Nakata K
  • Journal Title: Ann Am Thorac Soc. Volume: Vol. 12, No. 8 Pages: 1251-1253
  • DOI: 10.1513/AnnalsATS.201503-175LE
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The association of level of reduction of Wilms' tumor gene 1 mRNA transcript in bone marrow and outcome in acute myeloid leukemia patients. (2015)
  • Author(s): Shibasaki Y, Seki Y, Tanaka T, Miyakoshi S, Fuse K, Kozakai T, Kobayashi H, Ushiki T, Abe T, Yano T, Moriyama M, Kuroha T, Isahai N, Takizawa J, Narita M, Koyama S, Furukawa T, Sone H, Masuko M
  • Journal Title: Leuk Res. Volume: Volume 39, Issue 6 Pages: 667-671
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2015.03.021
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 抗CCR4抗体併用化学療法により寛解が得られた後に臍帯血移植を行ったATLLの1例 (2016)
  • Author(s): 諏訪部 達也、柴崎康彦、片桐隆幸、宮腰淑子、布施香子、小林弘典、牛木隆志、森山雅人、瀧澤淳、成田美和子、曽根博仁、増子正義
  • Organizer: 第4回日本血液学会関東甲信越地方会
  • Place of Presentation: ホテル東京ガーデンパレス (東京都文京区）
  • Year and Date: 2016-03-19 – 2016-03-19
• [Presentation] ヒトPlatelet-rich fibrin抽出物はウシ胎児血清(FBS)の代替となり得るか？ (2016)
  • Author(s): 伊藤祐子、川瀬知之、牛木隆志、中田光、對比地久義、伊藤彰、中村孝人
  • Organizer: 第15回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場 (大阪府大阪市)
  • Year and Date: 2016-03-17 – 2016-03-19
• [Presentation] アルブミン、フェリチン、CRP を用いた Biomarker indexは、造血幹細胞移植前患者に対する HCT-CI とは独立した予後予測因子である (2016)
  • Author(s): 諏訪部達也、柴崎康彦、宮腰淑子、布施香子、小林弘典、牛木隆志、森山雅人、瀧澤淳、成田美和子、曽根博仁、増子正義
  • Organizer: 第38回日本造血細胞移植学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場 (愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2016-03-04 – 2016-03-05
• [Presentation] The clinical relevance of HCT-CI/age score as pre-transplant assessment for recipients (2015)
  • Author(s): 片桐隆幸、柴崎康彦、諏訪部達也、宮腰淑子、布施香子、小林弘典、牛木隆志、森山雅人、瀧澤淳、成田美和子、曽根博仁、増子正義
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザホテル金沢 (石川県金沢市)
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [Presentation] Both low γ/δ T cells and high Treg cells after HSCT is an independent risk factor for relapse (2015)
  • Author(s): 柴崎康彦、宮腰淑子、諏訪部達也、片桐隆幸、布施香子、小林弘典、牛木隆志、森山雅人、瀧澤淳、成田美和子、曽根博仁、古川達雄、増子正義
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザホテル金沢 (石川県金沢市)
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [Presentation] 再発時CCND1転座陽性となったCD5陽性MALTリンパ腫の1例 (2015)
  • Author(s): 根本洋樹、笠見卓哉、片桐隆幸、河本啓介、小林弘典、牛木隆志、柴崎康彦、森山雅人、増子正義、成田美和子、曽根博仁、瀧澤淳、大湊絢、張大行、尾山徳秀、福地健郎、竹内賢吾、中村直哉、栗田大輔、市川理子、大島孝一
  • Organizer: 第55回日本リンパ網内系学会総会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター (岡山県岡山市)
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-11
• [Presentation] MYC転座とBCL2転座を認めたCD20陰性EBV陽性胃原発B細胞リンパ腫の一例 (2015)
  • Author(s): 笠見卓哉、根本洋樹、片桐隆幸、河本啓介、小林弘典、牛木隆志、柴崎康彦、森山雅人、増子正義、成田美和子、曽根博仁、瀧澤淳、橋口俊洋、栗田大輔、大島孝一
  • Organizer: 第55回日本リンパ網内系学会総会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター (岡山県岡山市)
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-11
• [Presentation] 脳死両肺移植後の小腸DLBCL発症に対して化学療法施行後に気管支アスペルギローシスを発症した1例 (2015)
  • Author(s): 河本啓介，佐藤征二郎，根本洋樹，小林弘典，柴崎康彦，牛木隆志，森山雅人，瀧澤淳，成田美和子，土田正則，曽根博仁，増子正義
  • Organizer: 第3回日本血液学会関東甲信越地方会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場 (茨城県つくば市)
  • Year and Date: 2015-07-04 – 2015-07-04
• [Presentation] PERIPHERAL BLOOD EOSINOPHIL COUNT AT DAY 28 AS A PROGNOSTIC INDICATOR IN ALLOGENEIC. (2015)
  • Author(s): Kawamoto K, Shibasaki Y, Kobayashi H, Ushiki T, Sato N, Yano T, Moriyama M, Kuroha T, Takizawa J, Hashimoto S, Narita M, Furukawa T, Sone H, Masuko M
  • Organizer: 20th Congress of European Hematology Association (EHA)
  • Place of Presentation: Messe Wien Exhibition & Congress Center (Vienna, Austria)
  • Year and Date: 2015-06-11 – 2015-06-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 不規則抗体スクリーニング検査より酵素法を省略したことによる影響の検証 (2015)
  • Author(s): 上村正巳、青木寿成、佐藤美里、大木直江、中田光、牛木隆志
  • Organizer: 第63回日本輸血・細胞治療学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル (東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-05-28 – 2015-05-30
• [Presentation] 新潟大学医歯学総合病院でのABO血液型抗原減弱例の調査報告 (2015)
  • Author(s): 青木寿成、上村正巳、佐藤美里、大木直江、増子正義、中田光、牛木隆志
  • Organizer: 第63回日本輸血・細胞治療学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル (東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-05-28 – 2015-05-30
• [Presentation] 大学病院における他職種連携によるアルブミン査定減少の取り組み (2015)
  • Author(s): 佐藤美里、堀田哲夫、若井俊文、田澤由紀子、青山孝明、青木寿成、名村理、古谷健太、小林晴男、増子正義、中田光、牛木隆志
  • Organizer: 第63回 日本輸血・細胞治療学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル (東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-05-28 – 2015-05-30
• [Presentation] The clinical relevance of MDS Transplantation Risk Index in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patents. (2015)
  • Author(s): Katagiri T, Shibasaki Y, Kobayashi H, Ushiki T, Sato N, Yano T, Moriyama M, Kuroha T, Takizawa J, Hashimoto M, Narita M, Sone H, Furukawa T, Masuko M
  • Organizer: The 6th JSH International Symposium 2015
  • Place of Presentation: Karuizawa Prince Hotel West (Karuizawa, Japan)
  • Year and Date: 2015-05-22 – 2015-05-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 同種造血幹細胞移植成績における血清蛋白と発熱・炎症反応との関連性の検討 (2015)
  • Author(s): 森山雅人、柴崎康彦、増子正義、根本洋樹、片桐隆幸、笠見卓哉、河本啓介、田中智之、宮越淑子、小堺貴司、小林弘典、布施香子、牛木隆志、瀧澤淳、成田美和子、高橋益廣、曽根博仁、西條康夫
  • Organizer: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 甲府市総合市民会館 (山梨県甲府市)
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [Presentation] 妊娠を契機に診断されたUpshaw-Schulman症候群症例における第二子妊娠の周産期管理 (2015)
  • Author(s): 森山雅人、玉木悦子、松本雅則、石西綾美、松本吉史、冨永麻理恵、工藤理沙、安達聡介、生野寿史、高桑好一、宮越淑子、小堺貴司、小林弘典、牛木隆志、柴崎康彦、増子正義、瀧澤淳、成田美和子、曽根博仁、西條康夫
  • Organizer: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 甲府市総合市民会館 (山梨県甲府市)
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-23