2015 Fiscal Year Research-status Report
統合失調症のゲノムコピー数変異解析とバイオインフォマティクスを用いた分子病態研究
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15K19720
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
久島 周 名古屋大学, 高等研究院, 特任助教 (00732645)
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2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / ゲノムコピー数変異 / シナプス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1699名の統合失調症患者と824名の健常者を対象に高解像度アレイCGHを用いてゲノムコピー数変異（CNV）解析を実施し、7066個の稀な（<1%）CNVを得た。そのデータをもとに次の検討を行った。
１．シナプス関連遺伝子のCNVをもつ患者の臨床表現型解析:DLG2（discs large homolog 2）欠失をもつ患者3名の表現型を詳しく検討した。DLG2はシナプスでタンパク質複合体形成の足場として機能し、受容体やイオンチャネルの適切な配置に重要である。3名とも主症状として妄想、幻聴を認め、治療歴では2名に入院歴を認めた（8年と33年）。調査時の抗精神病薬投与量（クロルプロマジン換算）は100～684㎎/日だった。抗精神病薬に対する治療抵抗性を示した患者はいなかった。脳画像上、1名の患者で前頭葉の萎縮、側脳室の開大を認めた。これまで特定のゲノム変異をもつ統合失調症患者の臨床情報が詳細に検討されることはほとんどなく、今回の知見は貴重である。DLG2欠失患者の表現型は、一般の統合失調症患者と大きな相違はなかったが、さらなる検討が必要である。
2．CNVの家系解析:29家系の解析から、11個のde novo CNVを同定した。de novo変異は、親から受け継いだ変異ではなく、その患者で新しく発生した変異であり、その変異が病的意義をもつ強い証左となる。反復性CNVとして22q11.2欠失、3q29欠失、16p11.2重複、15q13.1-q13.2重複、小規模CNVとしてCACNA1H欠失、MBD5欠失を同定した。これらCNVにはシナプス関連遺伝子が複数含まれており（22q11.2欠失: COMT, 3q29欠失: DLG1など）、稀なCNVによるシナプス機能障害が統合失調症の病因に関与することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の予定通り、統合失調症のCNVデータに基づいて、患者の表現型解析および家系解析を実施した。表現型解析ではシナプス関連遺伝子DLG2欠失患者の臨床表現型を詳しく明らかにした。家系解析ではde novo CNVにシナプス関連遺伝子が複数含まれることを示し、シナプス関連遺伝子の機能障害が統合失調症病態に関与することを示唆する知見を得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
統合失調症・健常者のCNVデータと遺伝子共発現ネットワークを統合的に解析し、統合失調症の病態に関与する遺伝子ネットワークを同定する予定である。また解析上、遺伝子共発現データのみでは十分でないようであれば、タンパク質相互作用データやメチレーションデータも利用し、病態を強く反映する遺伝子ネットワークの同定に繋げる。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Identification of Rare, Single-Nucleotide Mutations in NDE1 and Their Contributions to Schizophrenia Susceptibility.2015
Author(s)
Kimura H, Tsuboi D, Wang C, Kushima I, Koide T, Ikeda M, Iwayama Y, Toyota T, Yamamoto N, Kunimoto S, Nakamura Y, Yoshimi A, Banno M, Xing J, Takasaki Y, Yoshida M, Aleksic B, Uno Y, Okada T, Iidaka T, Inada T, Suzuki M, Ujike H, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Iwata N, Kaibuchi K, Ozaki N.
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Journal Title
Schizophrenia bulletin
Volume: 41
Pages: 744-753
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Association study of BCL9 gene polymorphism rs583583 with schizophrenia and negative symptoms in Japanese population.2015
Author(s)
Kimura H, Tanaka S, Kushima I, Koide T, Banno M, Kikuchi T, Nakamura Y, Shiino T, Yoshimi A, Oya-Ito T, Xing J, Wang C, Takasaki Y, Aleksic B, Okada T, Ikeda M, Inada T, Iidaka T, Iwata N, Ozaki N.
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Journal Title
Scientific reports
Volume: 5
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Copy number variations in schizophrenia2015
Author(s)
Itaru Kushima, Branko Aleksic, Daisuke Mori, Shohko Kunimoto, Tomoko Shiino, Akira Yoshimi, Hiroki Kimura, Chenyao Wang, Jingrui Xing, Yuto Takasaki, Kanako Ishizuka, Tomoko Oya-Ito, Yuko Arioka, Takuji Maeda, Norio Ozaki
Organizer
4th Asian Congress of Schizophrenia Research
Place of Presentation
Taipei (Taiwan)
Year and Date
2015-11-18 – 2015-11-20
Int'l Joint Research / Invited
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[Book] 臨床精神医学2015
Author(s)
有岡 祐子、久島 周、尾崎 紀夫
Total Pages
104（1341-1348）
Publisher
アークメディア
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