Deveropment of novel treatment and analysis in molecular mechanism of cell-cell interaction for Hepatobliriary pancreato carcimona

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19875
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 藍原 有弘 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (90451939)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 膵癌 / 細胞間相互作用 / 肝細胞癌 / Notch signaling / 胆管癌

Outline of Annual Research Achievements

肝胆膵外科領域の難治性癌に対して、細胞間相互作用制御分子解析による新規治療開発を目的とした。肝腫瘍、局所進行膵癌、転移性膵癌xenograftモデルを用いてその分子標的治療開発を行った。着目する分子としては生体内においてEGF like domein のAsp Asn残基を特異的に水酸化するASPHがNotch受容体細胞外構造のEGF like domainを水酸化してNotch経路の受容体、リガンド親和性を制御して抗腫瘍効果を示す。ASPH阻害効果を示す低分子化合物が開発されているが、新世代ASPH阻害剤はASPH高発現胆管癌においてNotch経路を通して細胞周期制御分子であるcyclinD1抑制によりその進展抑制機序が解明された。膵神経内分泌腫瘍においてASPHの過剰発現を観察したが、その臨床病理学的意義について、臨床検体の解析を試みたが、現時点での症例数、観察期間では有意差は検出されなかった。並行して神経内分泌腫瘍における細胞間相互作用解析のために、臨床検体からの細胞株樹立実験基盤を確立した。今後の細胞株樹立が期待される。レンチウイルスベクターによるASPH過剰発言および抑制モデルに加えて、Clisper Cas 9によるASPH発現制御技術の開発に着手している。肝細胞癌における治療抵抗性機序解明にあたり、血管新生阻害剤に対する耐性獲得機序の解明のためのin vivoモデルについて共同研究を行い、血管新生阻害剤耐性肝細胞癌株樹立からthymosin beta-4による血管新生阻害耐性機序の解明に貢献した。肝胆膵領域癌に対する治療開発において、細胞間相互作用、難治性機序解明のための臨床検体解析、in vitro, in vivo 解析技術基盤が開発できた。

Research Products

• [Journal Article] Acquired resistance with epigenetic alterations under long-term anti-angiogenic therapy for hepatocellular carcinoma. (2017)
  • Author(s): Ohata Y, Shimada S, Akiyama Y, Mogushi K, Nakao K, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Tanabe M, Tanaka S.
  • Journal Title: Mol Cancer Ther. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0728.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ARID2 modulates DNA damage response in human hepatocellular carcinoma cells. (2017)
  • Author(s): Oba A, Shimada S, Akiyama Y, Nishikawaji T, Mogushi K, Ito H, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Asahara H, Kaida A, Miura M, Tanabe M, Tanaka S.
  • Journal Title: J Hepatol Volume: 66 Pages: 942-951
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.026.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preoperative direct bilirubin to prothrombin time ratio index to prevent liver failure after minor hepatectomy. (2016)
  • Author(s): Furuyama T, Kudo A, Matsumura S, Mitsunori Y, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Tanaka S, Tanabe M
  • Journal Title: J Hepatobiliary Pancreat Sci Volume: 23 Pages: 763-770
  • DOI: 10.1002/jhbp.400
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of transforming growth factor β1 promotes cholangiocarcinoma development and progression. (2016)
  • Author(s): Huang CK, Aihara A, Iwagami Y, Yu T, Carlson R, Koga H, Kim M, Zou J, Casulli S, Wands JR.
  • Journal Title: Cancer Lett. Volume: 1 Pages: 153-162
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.05.038.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Proteasome activity is required for the initiation of precancerous pancreatic lesions. (2016)
  • Author(s): Furuyama T, Tanaka S, Shimada S, Akiyama Y, Matsumura S, Mitsunori Y, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Fukamachi H, Arii S, Kawaguchi Y, Tanabe M.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: ー Pages: ー
  • DOI: 10.1038/srep27044.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular pathology of advanced hepatocellular carcinoma. (2016)
  • Author(s): Aihara A, Wands JR, Tanaka S.
  • Journal Title: Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. Volume: 113 Pages: 790-797
  • DOI: 10.11405/nisshoshi.113.790.
• [Journal Article] Anti-Tumor Effects of Second Generation β-Hydroxylase Inhibitors on Cholangiocarcinoma Development and Progression. (2016)
  • Author(s): Huang CK, Iwagami Y, Aihara A, Chung W, de la Monte S, Thomas JM, Olsen M, Carlson R, Yu T, Dong X, Wands J.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150336.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research