The importance of regulation of the tumor microenvironment in cisplatin-resistant urothelial carcinoma

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K20110
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 丹羽 直也 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (40626743)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 尿路上皮癌 / シスプラチン / 抗癌剤 / 上皮間葉転換 / TNFAIP2

Outline of Annual Research Achievements

上皮間葉転換(EMT)は癌の浸潤転移に深く関与しており、シスプラチン(CDDP)耐性尿路上皮癌においても重要な治療標的である。本研究ではTNFα誘導蛋白であるTNFAIP2に着目し、CDDP耐性尿路上皮癌におけるTNFAIP2の発現上昇を介したEMT誘導のメカニズムを明らかにした。本年度はTNFAIP2の発現を介したEMT制御機構の解明に注力した。尿路上皮癌細胞株5637から誘導されたCDDP耐性尿路上皮癌細胞株5637PRへのSiRNA法によるTNFAIP2ノックダウンでは、TNFAIP2の発現低下に伴いE-カドヘリンの発現上昇およびEMT関連因子の発現低下が確認された。更に尿路上皮癌細胞株5637へのプラスミドDNAを用いたトランスフェクション法によるTNFAIP2の過剰発現では、TNFAIP2の上昇に伴いE-カドヘリンの発現低下およびEMT関連因子の発現上昇が確認された。これらの結果からTNFAIP2上昇を介したEMT誘導機構の存在が明らかとなり、かつTNFAIP2を制御することでEMT誘導を制御できる可能性が示唆された。ヒト尿路上皮癌組織検体を用いた検討では、TNFAIP2の発現は既存の病理学的Grade並びに深達度と強く関連していること、TNFAIP2発現上昇群では術後の再発率や死亡率が有意に高いことが確認された。術前化学療法がおこなわれた尿路上皮癌組織検体を用いたCDDP治療前後の比較検討では、CDDP治療後ではTNFAIP2の発現が低下およびE-カドヘリンの発現が上昇する傾向にあることが確認され、CDDP治療に伴いTNFAIP2の発現が上昇することがヒト尿路上皮癌組織でも一般化された。

Research Products

• [Journal Article] Are the Formulas Used to Estimate Renal Function Adequate for Patients Treated With Cisplatin-Based Chemotherapy After Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma? (2016)
  • Author(s): Naoya Niwa, Eiji Kikuchi, Masashi Matsushima, Nobuyuki Tanaka, Toru Nishiyama T, Akira Miyajima, Shiro Saito, Mototsugu Oya
  • Journal Title: Clinical Genitourinary Cancer. Volume: 14 Pages: e501-e507.
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2016.04.018.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acquired platinum resistance involves epithelial to mesenchymal transition through ubiquitin ligase FBXO32 dysregulation. (2016)
  • Author(s): Nobuyuki Tanaka, Takeo Kosaka, Yasumasa Miyazaki, Shuji Mikami, Naoya Niwa, Yutaro Otsuka, Yoji Andrew Minamishima, Ryuichi Mizuno, Eiji Kikuchi, Akira Miyajima, Hisataka Sabe, Yasunori Okada, Per Uhlen, Makoto Suematsu, Mototsugu Oya.
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Insight. Volume: 1 Pages: e83564.
  • DOI: 10.1172/jci.insight.83654.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Are calculated formulas for estimating renal function adequate for administered cisplatin-based chemotherapy in solitary renal patients after nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma? (2016)
  • Author(s): Naoya Niwa, Eiji Kikuchi, Masashi Matsushima, Nobuyuki Tanaka, Toru Nishiyama, Akira Miyajima, Shiro Saito, Mototsugu Oya.
  • Organizer: 2016年米国泌尿器科学会
  • Place of Presentation: サンディエゴ
  • Year and Date: 2016-05-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comparison of outcomes between ultrasonography and cystoscopy in the surveillance of patients with low- or intermediate-risk non-muscle invasive bladder cancer (2016)
  • Author(s): Naoya Niwa, Kazuhiro Matsumoto, Nobuyuki Tanaka, Nozomi Hayakawa, Yujiro Ito, Takahiro Maeda, Seiya Akatsuka, Takeshi Masuda, So Nakamura, Mototsugu Oya.
  • Organizer: 2016年米国泌尿器科学会
  • Place of Presentation: サンディエゴ
  • Year and Date: 2016-05-07
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 慶應義塾大学医学部泌尿器科学教室ホームページ
  • URL: http://www.keio-urology.jp/