Novel oxidative stress response mechanism by reactive sulfur species and 8-nitro-cGMP

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K20876
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 井田 智章 東北大学, 医学系研究科, 助教 (70570406)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 活性イオウ分子種 / 活性システインパースルフィド / 8-ニトロ-cGMP / 酸化ストレス / ポリスルフィド化タンパク質

Outline of Annual Research Achievements

活性酸素と一酸化窒素により生成するニトロ化環状ヌクレオチドである8-ニトロ-cGMPは、酸化ストレス制御シグナルとして機能している。研究代表者は活性イオウ分子種（活性システインポリスルフィド）が8-ニトロ-cGMPを8-SH-cGMPに代謝することでシグナル機能を制御することを見出した。本研究では、システインポリスルフィドの高精度定量解析法を構築し、酸化ストレス条件下における活性Cysポリスルフィドと8-ニトロ-cGMPの細胞動態解析と細胞機能解析を行うことにより、両者のクロストークを介した新規酸化ストレス応答の分子メカニズムを明らかにすることを目指した。
本年度は、本研究課題のなかで構築した質量分析装置を用いた活性イオウ分子種特異的・定量的解析システムにより、培養細胞やマウス生体試料に含まれる活性イオウ分子種レベルを示すことができた。また、組換えタンパク質やマウス生体試料に含まれるタンパク質システインパースルフィドのレベルを定量的に示した。さらにタンパク質ポリスルフィド化部位を特異的に同定することに成功した。一方、タンパク質ポリスルフィド化機構を解析するなかで発見した新規システインパースルフィド合成酵素の酵素活性や生成メカニズムを明らかにした。さらに、この酵素活性を介したポリスルフィド化タンパク質合成機構を解明するためにリボゾームにおける新生鎖ペプチドのポリスルフィド化を解析し、タンパク質ポリスルフィド化が翻訳に共役して合成されることを明らかにした。これらの研究成果の一部はNature Communicationsに報告した。

Research Products

• [Journal Article] Important Role of endothelial caveolin-1 in the protective role of endothelium-dependent hyperpolarization against nitric oxide-mediated nitrative stress in microcirculation in mice (2018)
  • Author(s): Saito H, Godo S, Sato S, Ito A, Ikumi Y, Tanaka S, Ida T, Fujii S, Akaike T, Shimokawa H
  • Journal Title: Journal of Cardiovascular Pharmacology Volume: 71 Pages: 113-126
  • DOI: 10.1097/FJC.0000000000000552
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cysteine perthiosulfenic acid (Cys-SSOH): A novel intermediate in thiol-based redox signaling? (2018)
  • Author(s): Heppner DE, Hristova M, Ida T, Mijuskovic A, Dustin CM, Bogdandi V, Fukuto JM, Dick TP, Nagy P, Li J, Akaike T, van der Vliet A
  • Journal Title: Redox biology Volume: 14 Pages: 379-385
  • DOI: 10.1016/j.redox.2017.10.006
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Involvement of nitric oxide/reactive oxygen species signaling via 8-nitro-cGMP formation in 1-methyl-4-phenylpyridinium ion-induced neurotoxicity in PC12 cells and rat cerebellar granule neurons (2018)
  • Author(s): Masuda K, Tsutsuki H, Kasamatsu S, Ida T, Takata T, Sugiura K, Nishida M, Watanabe Y, Sawa T, Akaike T, Ihara H
  • Journal Title: Biochemical and biophysical research communications Volume: 495 Pages: 2165～2170
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.12.088
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • Author(s): Akaike T, Ida T, Wei FY, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, Jung M, Fujii S, Watanabe Y, Ohmuraya M, Nagy P, Feelisch M, Fukuto JM, Motohashi H
  • Journal Title: Nature communications Volume: 8 Pages: 1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Exposure to electrophiles impairs reactive persulfide-dependent redox signaling in neuronal cells (2017)
  • Author(s): Ihara H, Kasamatsu S, Kitamura A, Nishimura A, Tsutsuki H, Ida T, Ishizaki K, Toyama T, Yoshida E, Abdul Hamid H, Jung M, Matsunaga T, Fujii S, Sawa T, Nishida M, Kumagai Y, Akaike T
  • Journal Title: Chemical research in toxicology Volume: 30 Pages: 1673-1684
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.7b00120
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 8-Nitro-cGMP promotes bone growth through expansion of growth plate cartilage (2017)
  • Author(s): Hoshino M, Kaneko K, Miyamoto Y, Yoshimura K, Suzuki D, Akaike T, Sawa T, Ida T, Fujii S, Ihara H, Tanaka J, Tsukuura R, Chikazu D, Mishima K, Baba K, Kamijo R
  • Journal Title: Free Radical Biology and Medicine Volume: 110 Pages: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.05.022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ferulic acid and its water-soluble derivatives inhibit nitric oxide production and inducible nitric oxide synthase expression in rat primary astrocytes (2017)
  • Author(s): Kikugawa M, Ida T, Ihara H, Sakamoto T
  • Journal Title: Bioscience, biotechnology, and biochemistry Volume: 81 Pages: 1607-1611
  • DOI: 10.1080/09168451.2017.1336925
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Production of reactive persulfide species in chronic obstructive pulmonary disease (2017)
  • Author(s): Numakura T, Sugiura H, Akaike T, Ida T, Fujii S, Koarai A, Yamada M, Onodera K, Hashimoto Y, Tanaka R, Sato K, Shishikura Y, Hirano T, Yanagisawa S, Fujino N, Okazaki T, Tamada T, Hoshikawa Y, Okada Y, Ichinose M
  • Journal Title: Thorax Volume: 72 Pages: 1074-1083
  • DOI: 10.1136/thoraxjnl-2016-209359
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] アルコールデヒドロゲナーゼ5の酵素活性制御におけるタンパク質ポリスルフィド化の機能 (2017)
  • Author(s): 井田智章、笠松真吾、 Md. Morshedul Alam、守田匡伸、居原 秀、 西村 明、松永哲郎、藤井重元、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第17回日本NO学会学術集会
• [Presentation] 新しいシステインパースルフィド産生酵素の同定と機能解析 (2017)
  • Author(s): 井田智章、守田匡伸、魏 研范、松永哲郎、西村 明、Jun Minkyung、赤司壮一郎、居原 秀、澤 智裕、藤井重元、熊谷嘉人、富澤一仁、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: オルガネラ研究会２０１７
• [Presentation] 新規システインパースルフィド合成酵素の同定と機能解析 (2017)
  • Author(s): 井田智章、守田匡伸、魏 研范、松永哲郎、西村 明、Jun Minkyung、赤司壮一郎、居原 秀、澤 智裕、藤井重元、熊谷嘉人、富澤一仁、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [Presentation] 活性イオウ・パースルフィド解析システムの開発と応用 (2017)
  • Author(s): 井田智章、赤池孝章
  • Organizer: ComBio2017
  • Invited
• [Presentation] 活性イオウ分子種定量解析システムの開発と新しいシステインパースルフィド合成酵素の発見 (2017)
  • Author(s): 井田智章、守田匡伸、魏 研范、松永哲郎、西村 明、居原 秀、澤 智裕、藤井重元、熊谷嘉人、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第17回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] Characterization of cysteinyl-tRNA synthetase for production of cysteine hydropersulfide (2017)
  • Author(s): Tomoaki Ida, Hideshi Ihara, Masanobu Morita, Tomohiro Sawa, Peter Nagy, Martin Feelisch, Jon M. Fukuto, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • Organizer: SfRBM2017
  • Int'l Joint Research
• [Book] レドックス疾患学 (2018)
  • Author(s): 井田智章、西村 明、守田匡伸
  • Total Pages: 276
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-0369-5
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科環境医学分野ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/index.html