Augmentation of osteoclast formation and its function in patients with IFN-g signaling abnormality

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K21189
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 津村 弥来 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 研究員 (80646274)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: STAT1 / IFNGR1 / MSMD / 原発性免疫不全症 / 破骨細胞 / iPS細胞

Outline of Annual Research Achievements

食細胞機能異常症であるIFN-gR1およびSTAT1欠損症は、メンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症（Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases; MSMD）に分類され、BCG, 非結核性抗酸菌，結核菌，サルモネラなどの細胞内寄生菌に対して易感染性を示す原発性免疫不全症である。
多発性骨髄炎の合併はMSMDの80%でみとめられる臨床的特徴の一つで、われわれが経験した症例も全て骨髄炎とそれに伴った骨融解像を認めていた。骨髄炎病巣において破骨細胞特異的マーカーであるTRAP陽性の多核巨細胞を認めたため、骨融解像は破骨細胞の過形成によることが示唆された。
破骨細胞は骨リモデリングにおいて骨吸収を行う多核の組織マクロファージであり、骨髄球系/ 単球系細胞の分化・融合で産生される。IFN-γは破骨細胞形成の強力な抑制因子であるが、ヒトにおいて抑制の分子機序は明らかにされていない。本研究では、IFN-γシグナル伝達障害に伴う破骨細胞形成の抑制障害が多発性骨髄炎を引き起こすという仮説のもと、患者由来iPS細胞, 骨髄細胞を用いた破骨細胞への分化誘導実験を行い、IFN-γシグナル伝達が骨リモデリングに及ぼす影響とその分子基盤を検討した。

Remarks

STAT1遺伝子変異の病的意義を高度に予測するツール
https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/36849

Research Products

• [Journal Article] Alanine-scanning mutagenesis of human STAT1 to estimate loss- or gain-of-function variants. (2016)
  • Author(s): Kagawa R, Fujiki R, Tsumura M, Kong X, Kato Z, Ohnishi H, Hirata O, Sakata S, Nishimura S, Saito S, Ikeda M, Baghdadi J, Bousfiha A, Fujihara K, Oleastro M, Yancoski J, Perez L, Danielian S, Aillal F, Takada H, Hara T, Itan Y, Boisson-Dupuis S, Bustamante J, Casanova J-L, Ohara O, Okada S, Kobayashi M.
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol. Volume: epub ahead of print Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.035.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Abnormal hematopoiesis and autoimmunity in human subjects with germline IKZF1 mutations. (2016)
  • Author(s): oshino A, Okada S, Yoshida K, Nishida N, Okuno Y, Ueno H, Yamashita M, Okano T, Tsumura M, Nishimura S, Sakata S, Kobayashi M, Nakamura H, Kamizono J, Mitsui-Sekinaka K, Ichimura T, Ohga S, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Nonoyama S, Morio T, Kanegane H.
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol. Volume: epub ahead of print Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.029.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Screening of MCAD deficiency in Japan: 16years' experience of enzymatic and genetic evaluation. (2016)
  • Author(s): Tajima G, Hara K, Tsumura M, Kagawa R, Okada S, Sakura N, Hata I, Shigematsu Y, Kobayashi M.
  • Journal Title: Mol Genet Metab. Volume: 119 Pages: 322-328
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.10.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Significance of ACADM mutations identified through newborn screening of MCAD deficiency in Japan. (2016)
  • Author(s): Hara K, Tajima G, Okada S, Tsumura M, Kagawa R, Shirao K, Ohno Y, Yasunaga S, Ohtsubo M, Hata I, Sakura N, Shigematsu Y, Takihara Y, Kobayashi M.
  • Journal Title: Mol Genet Metab. Volume: 118 Pages: 9-14
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2015.12.011.
  • Peer Reviewed
• [Book] 臨床免疫・アレルギー科 (2017)
  • Author(s): 岡田賢、津村弥来、小林正夫
  • Total Pages: 7 (p147~p153)
  • Publisher: 科学評論社