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2016 Fiscal Year Research-status Report

オートファジーの機能破綻による肝がんと転写因子Nrf2の活性化(国際共同研究強化)

Research Project

Project/Area Number 15KK0325
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

田口 恵子  東北大学, 医学系研究科, 助教 (20466527)

Project Period (FY) 2016 – 2018
KeywordsNrf2 / 肝臓がん / 化学発がん
Outline of Annual Research Achievements

転写因子Nrf2は抗酸化や解毒代謝に関わる酵素群の遺伝子発現を誘導する。我々は最近、ゲノム編集技術によりNrf2欠失ラットを作製し、食品中に含まれるカビ毒アフラトキシンB1の解毒代謝にNrf2が重要であることを示した。一方、Solt-Farber肝発がんモデルにおける前がん病変の病巣では、Nrf2の遺伝子変異が高頻度に見出された。これまで、Nrf2欠失マウスを用いた化学発がんモデルにおいて、Nrf2は化学発がん物質の解毒代謝を促進して発がんを抑制することが報告されている。しかし、Solt-FarberモデルやアフラトキシンB1による肝発がんはマウスでは再現できないため、これらの肝発がんにおけるNrf2欠失の作用は検討されていなかった。そこで本研究では、Nrf2欠失ラットに2つの化学肝発がんモデル(Solt-Farber・アフラトキシンB1)を適用して、Nrf2による化学発がん剤の解毒代謝と、腫瘍におけるNrf2変異とNrf2の活性化を調べ、化学発がん剤による腫瘍形成におけるNrf2の役割を明らかとすることを目的とした。
本年度、カリアリ大学・Columbano教授の研究室にて、Solt-Farberモデル作製において必要な実験技術(部分肝切除術、レーザーマイクロダイセクション顕微鏡)を習った。マドリード自治大学・Cuadrado教授の研究室では、Nrf2の活性制御に重要なβ-TrCPによるNrf2のユビキチン化分解系について議論した。ピッツバーグ大学・Kensler教授の研究室では、アフラトキシンB1による発がんラット長期観察実験について、そのプロトコール作成を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1年間で3つの渡航先を訪問し、それぞれの研究者とNrf2とがん研究について議論するができた。最初の訪問先であるカリアリ大学では、Solt-Farberモデルの一部である部分肝切除術と、レーザーマイクロダイセクション顕微鏡による凍結切片上の腫瘍部の切り出しからRNA抽出までを習った。早速この手法を取り入れて、肝臓がんモデルマウスの腫瘍部においてNrf2標的遺伝子であるNqo1の発現が上昇していることを明らかとした。マドリード自治大学では腫瘍におけるNrf2活性化メカニズムについて議論した。ピッツバーグ大学ではNrf2欠失マウスにおける門脈体循環シャントの判別方法について習った。ジョンズホプキンス大学ではアフラトキシンB1代謝物を解析する質量分析器を視察し、今後行うアフラトキシン長期投与条件と解析方法について議論した。

Strategy for Future Research Activity

アフラトキシンB1投与ラットを長期間観察して、野生型とNrf2欠失ラットにおける腫瘍形成の有無を評価する。グルタチンS-転移酵素P(GSTP)の発現は、化学発がんモデルラットにおける前がん病変マーカーとして利用される。GSTPはNrf2の標的遺伝子の1つであるため、Nrf2欠失ラットではGSTP陽性の前がん病変は出現しないことが予想される。そこで、GSTP陽性前がん病変と、実際の腫瘍形成に相関があるか否かを評価する必要がある。そのために、アフラトキシンB1の連続投与を開始して、1年後の腫瘍形成モデルラットを作製する。アフラトキシンB1投与中の尿サンプルを回収して、ジョンズホプキンス大学にてアフラトキシンB1代謝物を解析する。

  • Research Products

    (11 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Generation of a new model rat: Nrf2 knockout rats are sensitive to aflatoxin B1 toxicity2016

    • Author(s)
      Taguchi K, Takaku M, Egner PA, Morita M, Kaneko T, Mashimo T, Kensler TW, Yamamoto M
    • Journal Title

      Toxicol Sci

      Volume: 152 Pages: 40-52

    • DOI

      10.1093/toxsci/kfw065

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming2016

    • Author(s)
      Saito T, Ichimura Y, Taguchi K, Suzuki T, Mizushima T, Takagi K, Hirose Y, Nagahashi M, Iso T, Fukutomi T, Ohishi M, Endo K, Uemura T, Nishito Y, Okuda S, Obata M, Kouno T, Imamura R, Tada Y, Obata R, Yasuda D, Takahashi K, Fujimura T, Pi J, Lee MS, Ueno T, Ohe T, Mashino T, Wakai T, Kojima H, Okabe T, Nagano T et al.
    • Journal Title

      Nature Commun

      Volume: 7 Pages: 12030

    • DOI

      10.1038/ncomms12030.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Partial contribution of the Keap1-Nrf2 system to cadmium-mediated metallothionein expression in vascular endothelial cells2016

    • Author(s)
      Shinkai Y, Kimura T, Itagaki A, Yamamoto C, Taguchi K, Yamamoto M, Kumagai Y, Kaji T
    • Journal Title

      Toxicol Appl Pharmacol

      Volume: 295 Pages: 37-46

    • DOI

      10.1016/j.taap.2016.01.020

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The Nrf2 knockout rat as a toxicological tool2017

    • Author(s)
      Keiko Taguchi, Misaki Takaku, Patricia A. Egner, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto
    • Organizer
      Society of Toxicology 56th Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Baltimore, USA
    • Year and Date
      2017-03-12 – 2017-03-16
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Nrf2 activation-acquired Liver cancer2017

    • Author(s)
      Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto
    • Organizer
      Closed seminar at Profs. Bruce Freeman & Thomas Kensler’s laboratories in University of Pittsburgh
    • Place of Presentation
      Pittsburgh, USA
    • Year and Date
      2017-03-07
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 毒性学におけるNrf2欠失ラットの貢献2017

    • Author(s)
      田口恵子、山本雅之
    • Organizer
      第10回ラットリソースリサーチ研究会
    • Place of Presentation
      京都大学芝蘭会館稲盛ホール(京都)
    • Year and Date
      2017-02-03
    • Invited
  • [Presentation] オートファジーの破綻による肝腫瘍とKeap1-Nrf2システム2016

    • Author(s)
      田口恵子、小松雅明、山本雅之
    • Organizer
      第89回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(仙台)
    • Year and Date
      2016-09-25 – 2016-09-27
  • [Presentation] Nrf2 is a critical factor for hepatocellular adenoma in impaired autophagy2016

    • Author(s)
      Keiko Taguchi, Masaaki Komatsu, Masayuki Yamamoto
    • Organizer
      41st NAITO Conference
    • Place of Presentation
      CHATERAISE Gateaux Kingdom SAPPORO(札幌)
    • Year and Date
      2016-07-05 – 2016-07-08
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Nrf2の恒常的活性化はヘム合成阻害剤による肝毒性を軽減する2016

    • Author(s)
      田口恵子、増井紗帆、山本雅之
    • Organizer
      第43回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      ウィンクあいち(名古屋)
    • Year and Date
      2016-06-29 – 2016-07-01
  • [Presentation] Nrf2 activation in liver cancer model mice2016

    • Author(s)
      Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto
    • Organizer
      Closed seminar at Prof. Amedeo Columbano laboratory in University of Cagliari
    • Place of Presentation
      Cagliari, Italy
    • Year and Date
      2016-06-13
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 東北大学 大学院医学系研究科 医化学分野

    • URL

      http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html

URL: 

Published: 2018-01-16  

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