2004 Fiscal Year Annual Research Report
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16390059
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
松村 潔 京都大学, 情報学研究科, 助教授 (10157349)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 茂夫 京都大学, 情報学研究科, 教授 (40124797)
細川 浩 京都大学, 情報学研究科, 助手 (90359779)
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| Keywords | 発熱 / プロスタグランジン / ホスホリパーゼA2 / サイトカイン / nuclear factor kappa B / iPLA2 / 抗炎症作用 / cycloxygenase-2 |
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| Research Abstract |
感染時の発熱には、脳内プロスタグランジンE2(PGE2)の産生が必須である。脳内PGE2合成は発熱性刺激で誘導されたシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)とmicrosomal PGE synthase-1(mPGES-1)の酵素作用によることは既に明らかとなっている。しかし、COX-2の上流ではたらくホスホリパーゼA2(PLA2)については、その種類・細胞局在が不明である。本年度は、各種PLA2阻害剤を用いて、発熱にかかわるPLA2について検討した。PLA2活性をもつ酵素群は、cPLA2(細胞質型)、sPLA2(分泌型)、iPLA2(カルシウム非依存性型)に大別できる。これらの酵素それぞれに特異的な阻害剤をラットに投与し、発熱とPGE2産生系におよぼす効果を調べた。Bromoenol actone(BEL)はiPLA2特異的阻害剤である。BELのラット腹腔内への前投与は、LPS静脈内投与による発熱を有意に抑制した。同時にBELはLPSによる脳脊髄液PGE2濃度上昇も獅制した。当初はこのBELの作用がCOX-2上流のPLA2を抑制したためと考えていた。ところがそれに反して、BELの前投与は、脳血管内皮細胞でのCOX-2、mPGES発現も抑制し、さらに血漿中の炎症性サイトカイン(IL-1beta、TNFalpha)の増加も抑制した。肝臓でもこれらのサイトカイン産生を抑制した。多くの炎症関連遺伝子の転写調節因子であるNFkBの核内移行を検討したところ、肝臓ではLPS静注によりNFkBの核内移行が起こり、この移行にBELは明確な作用を示さなかった。以上の結果は、BELがLPS処置ラットにおいて抗炎症作用を発揮すること、そしてその作用点はNFkBの核内移行より後であることを意味する。
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