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2005 Fiscal Year Annual Research Report

造血器腫瘍における異常シグナル伝達の解析と治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 16390276
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

直江 知樹  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50217634)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 恵美 宣彦  藤田保健衛生大学, 医学部, 助教授 (30185144)
清井 仁  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90314004)
Keywords造血器腫瘍 / JAK2 / ヌクレオフォスミン / 変異 / 標的治療 / キナーゼ阻害剤 / FLT3
Research Abstract

造血器腫瘍における異常シグナル伝達を解明し、(1)治療の標的となりうる分子を明らかにすること、(2)特異性の高いキナーゼ阻害剤を開発し、臨床応用に向けた基礎研究・前臨床研究を行うことを目的とした。
(結果と考察)
●近年、骨髄増殖性疾患(MPD)とりわけ真性多血症から高頻度にJAK2キナーゼのV617F変異が見出されている。我々はMPDから急性白血病に移行した7例について、その分子病態を解析し、いずれもV617F変異を有するが、FLT3,N-RAS,p53など他の変異は認めないこと、一定の染色体異常を認めないこと、1例ではALLが発症していたことを明らかにした。JAK2は優勢型変異であり、MPDの発症に最も基本的かつ安定的な変異であり、有望な標的分子であることが確認された。
●昨年見出されたNPMに関しても研究を進めた。de novo急性骨髄性白血病の1/4の症例において、C末におけるフレームシフト変異が見出され、いずれも場合も4bpの挿入により、フレームシフトが生じていること、変異はM3を除くすべての病型に見出されること、正常核形に多いこと、FLT3遺伝子変異と強く相関すること、化学療法に反応性が高いことなどを明らかにした。変異NPM1は、COS細胞への強制発現系では核小体のみならず、核全体や細胞質に局在が広がること、また変異によって特定のリン酸化を受けないことから、変異NPMには局在変位のみならず機能的な欠失があることを明らかにしつつある。
●変異FLT3発現細胞株に対する特異的細胞抑制効果を指標に、2種類のリード化合物ならびに構造展開物を得た。このうち、このうち、B化合物の誘導体からは、FLT3のみならず、KIT、KDRに特異性の高い化合物が見出され、白血病細胞株移植マウスモデルにおいても延命効果を認めた。一方、A化合物の誘導体からも、恒常的に活性化したFLT3キナーゼに高い選択性と阻害活性を示す化合物が得られた。いずれも、白血病細胞株移植マウスモデルにおいて白血病の治癒が得られただけでなく、FLT3遺伝子変異を有するヒト白血病細胞に対してもnMレベルの低濃度で増殖阻害活性を示した。今後、毒性試験や薬効や栗試験を通れば、極めて有望なキナーゼ阻害剤となりうると考えられた。

  • Research Products

    (6 results)

All 2006 2005

All Journal Article (6 results)

  • [Journal Article] Genomewide array-based comparative genomic hybridization analysis of acute promyelocytic leukemia.2006

    • Author(s)
      Sivasundaram Karnan
    • Journal Title

      Genes Chromosomes Cancer 45(4)

      Pages: 420-425

  • [Journal Article] High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia : a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group.2006

    • Author(s)
      Masamitsu Yanada
    • Journal Title

      J Clin Oncol 24(3)

      Pages: 460-466

  • [Journal Article] BMI-1 is highly expressed in MO-subtype acute myeloid leukemia.2005

    • Author(s)
      Masashi Sawa
    • Journal Title

      Int J Hematol 82(1)

      Pages: 42-47

  • [Journal Article] Clinical characteristics and prognostic implications of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia.2005

    • Author(s)
      Tatsuya Suzuki
    • Journal Title

      Blood 106(8)

      Pages: 2854-2861

  • [Journal Article] Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia : a meta-analysis.2005

    • Author(s)
      Masamitsu Yanada
    • Journal Title

      Leukemia 19(8)

      Pages: 1345-1349

  • [Journal Article] Efficacy of gemtuzumab ozogamicin on ATRA- and arsenic- resistant acute promyelocytic leukemia (APL) cells.2005

    • Author(s)
      Akihiro Takeshita
    • Journal Title

      Leukemia 19(8)

      Pages: 1306-1311

URL: 

Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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