2017 Fiscal Year Annual Research Report
高次の動物種における化学物質感受性の種差と適応進化の解明
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16H01779
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
石塚 真由美 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (50332474)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池中 良徳 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (40543509)
水川 葉月 北海道大学, 獣医学研究院, 助教 (60612661)
中山 翔太 北海道大学, 獣医学研究院, 助教 (90647629)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 毒性学 / 環境化学物質 / 異物代謝 / 種差 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
動物はヒトと同じく多くの環境化学物質に曝露されており、環境化学物質による集団死は野生動物では世界的に も恒常的に起こっている。また、日常的な化学物質曝露は野生動物に病態を引き起こしていることがこれまでの 研究により明らかになりつつある。一方で、動物の化学物質の感受性の種差や個体差に関する研究は少なく、化 学物質のリスク管理を難しくし、また、野生動物のケミカルハザード(化学物質の有害性による被害)を引き起こ す原因となっている。本研究では野生動物、とくに生態系で高次に立つ野生哺乳類と野生鳥類の化学物質感受性 に関して種差や個体差を引き起こしているその要因を明らかにし、データベースの構築を行うと同時に、環境適 応への分子進化過程を高等動物で初めて明らかにすることを目的とした。
平成29年度では、下記の研究を進め、成果を得た。
1）鳥類における殺鼠剤感受性の種差の原因について、特に殺鼠剤を代謝するシトクロムP450やグルクロン酸抱合酵素、および殺鼠剤の標的酵素となるビタミンKエポキシド還元酵素阻害の観点から明分析を行った。
2）環境化学物質の代謝に関し、第II相抱合酵素のグルクロン酸抱合酵素を中心に、引き続き、種差を明らかにするために分析を行った。種差については、 プレデターとして、哺乳類だけではなく、猛禽類を中心として、鳥類に関する種差についても研究を進めた。
3）金属の毒性影響と感受性の種差について、重度汚染地域の動物を中心に解析を進めた。哺乳類と鳥類に関し て、蓄積の種差や毒性影響、その指標となる腎毒性の感受性について調べる。
4）残留性有機汚染物質では、特にDDTやPBDEの感受性の種差に関する研究を行った。特に、平成28年度までの研究で感受性が高いこと が明らかとなったネコ科動物の残留性有機汚染物質の動態について、臓器蓄積性やシトクロムP450の代謝活性について明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１）の鳥類における殺鼠剤感受性の種差について、鳥類における異物代謝能について、グルクロン酸抱合酵素の分子進化的解析を行い。鳥類特有の酵素群について同定した。また殺鼠剤に曝露される危険性のある鳥類の希少種を中心に、殺鼠剤の酵素阻害について同定を進めることができ、殺鼠剤標的種であるげっ歯類よりも鳥類種の感受性が低い可能性を見出した。また鳥類種間でもその感受性に差があることを明らかにした。
２）の第II相抱合酵素を中心にした解析では、哺乳類では、肉食性、雑食性、草食性動物について、グルクロン酸抱合酵素を中心に解析を進め、UGT１Aに加えて、UGT２B分子種の酵素学的特徴を代謝活性及び遺伝子構造より明らかにした。
３）の金属の毒性影響と感受性の種差について、鉛にばく露された哺乳類および鳥類について、その毒性を報告した。特に鳥類種では、感受性を測る指標となるバイオマーカーや、臓器蓄積性についてその特徴を明らかにすることができた。
４）残留性有機汚染物質の感受性の種差に関する研究について、有機塩素系殺虫剤DDTに関しては鳥類を用いて変化する遺伝子群の網羅的解析を行った。また、ネコではPCB（ポリ塩化ビフェニル）およびPBDE（ポリ臭素化時フェニルエーテル）のばく露実験を行い、残留する化学物質の臓器蓄積性を調べ、シトクロムP450や第II相反応との関連性について明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、本研究では代謝解毒酵素のうち、薬剤による副作用の8割を決定し、外来化学物質の毒性を決定す るシトクロムP450（P450）、哺乳類および鳥類で解毒に重要であることがこれまでの研究で分かってい るグルクロン酸抱合酵素（UGT）および硫酸抱合酵素（SULT）について、遺伝子多様性、機能的多 様性、発現的多様性について明らかにすることを目的としている。期間中の計画では、まず、1）モデル動物で肝 cDNA の次世代シークエンス解析を行い、発現分子種の種類や発現レベ ル（コピー数）について同定する、2）この結果を元にin vitroおよびin vivoでの酵素学的特徴を明ら かにし、また 3）多様な動物種での検証を行う。また環境における化学物質ストレスが引き起こす分子 進化についての解析と予測を行う予定である。
現在、計画通りに研究を進めている。１）および２）について、今後、さらに多様な種で、鳥類及び哺乳類、特にプレデター種を中心に、その化学物質感受性の種差の原因となる異物代謝酵素について、様々な基質を用いてその代謝活性の解析を進めるとともに、分子進化的な解析もさらに進めていく。また、３）については、網羅的解析による毒性学的影響の同定を行うほか、化学物質の排泄やトランスポーターの発現、酵素の発現への影響が近年報告されている腸内細菌についても解析を進める。重金属に関しては遺伝子のエピジェネティック的変化についても解析を進める。
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[Presentation] A Pilot Study on Exposure of Lead (Pb) and Its Blood Level Burden in Children from Kabwe, Zambia: Implication to the General Population2017
Author(s)
Yared B. Yohannes, Shouta M.M. Nakayama, Haruya Toyomaki, John Yabe, Kaampwe Muzandu, Andrew Kataba,Yoshinori Ikenaka, Hazuki Mizukawa, Russell Dowling, Jack Caravanos, Mayumi Ishizuka
Organizer
第26回環境化学討論会
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[Presentation] Inveatigation of biochemical changes in cat exposed organohalogen compounds2017
Author(s)
Kraisiri Khidkhan, Hazuki Mizukawa, Kei Nomiyama, Yoshinori Ikenaka, Shota M. M. Nakayama, Nozomu Yokoyama, Kazuyoshi Sasaoka, Osamu Ichii, Mitsuyoshi Takiguchi, Hiroyuki Nishikawa, Keisuke Tanaka, Kohki Takiguchi, Shinsuke Tanabe, Mayumi Ishizuka
Organizer
the 19th International Symposium on Pollutant Responses in Marine Organisms (PRIMO 19)
Int'l Joint Research
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[Presentation] in vivo exposure to PCBs in cats: Analysis of metabolic capacities and effects on the thyroid hormone homeostasis2017
Author(s)
Hazuki Mizukawa, Kei Nomiyama, Hiroyuki Nishikawa, Misaki Maehara, Nana Takai, Nozomu Yokoyama, Osamu Ichii, Mitsuyoshi Takiguchi, Yoshinori Ikenaka, Shouta M.M. Nakayama, Kohki Takaguchi, Shinsuke Tanabe, Mayumi Ishizuka
Organizer
37th International Symposium on Halogenated Persistent Organic Pollutants (DIOXIN 2017)
Int'l Joint Research
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[Presentation] 鳥類医学の発展に向けた新規腎障害マーカーの探索2017
Author(s)
石井千尋, 池中良徳, 川合佑典, 市居修, 中山翔太, 西村紳一郎, 大橋哲, 田中誠一, 齊藤慶輔, 渡邊有希子, 水川葉月, 石塚真由美
Organizer
日本鳥学会２０１７年度大会
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[Presentation] Effect of DDTs on gallinacins in the avian immune system2017
Author(s)
Lesa Thompson, Yoshinori Ikenaka, Yared Yohannes, Johan van Vuren, Victor Wepener, Nico Smit, Atnafu Assefa, Wageh Sobhy Darwish, Shouta Nakayama, Hazuki Mizukawa, Mayumi Ishizuka
Organizer
The 10th International Meeting of the Asian Society of Conservation Medicine (ASCM), "One Health in Asia Pacific"
Int'l Joint Research
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[Presentation] Biochemical Alterations due to PCBs and PBDEs Exposures in Cats2017
Author(s)
Kraisiri Khidkhan, Hazuki Mizukawa, Kei Nomiyama, Yoshinori Ikenaka, Shota M. M. Nakayama, Nozomu Yokoyama, Kazuyoshi Sasaoka, Osamu Ichii, Mitsuyoshi Takiguchi, Hiroyuki Nishikawa, Keisuke Tanaka, Kohki Takiguchi, Shinsuke Tanabe, Mayumi Ishizuka
Organizer
" SETAC North America 38th Annual Meeting"
Int'l Joint Research
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[Presentation] Elevated Blood Lead Levels among Children, Infants and Mothers in Kabwe, Zambia2017
Author(s)
Yared Beyene Yohannes, John Yabe, Shota M.M. Nakayama, Haruya Toyomaki, Kaampwe Muzandu, Yoshinori Ikenaka, Hazuki Mizukawa, Russell Dowling, Jack Caravanos, Hokuto Nakata, Mayumi Ishizuka
Organizer
" SETAC North America 38th Annual Meeting"
Int'l Joint Research
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[Presentation] Lead levels in eggs in Kabwe, Zambia: implication of human exposure2017
Author(s)
Haruya Toyomaki, John Yabe, Shouta M.M. Nakayama, Yared B. Yohannes, Kaampwe Muzandu, Hazuki Mizukawa, Yoshinori Ikenaka, Hokuto Nakata, Takeshi Kuritani, Mitsuhiro Nakagawa, Mayumi Ishizuka
Organizer
Society of Toxicology’s 57th Annual Meeting and ToxExpo
Int'l Joint Research
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