2018 Fiscal Year Annual Research Report
Screening and design of ligands regulating the process of protein-protein interactions based on biophysical approaches
| Project/Area Number |
16H02420
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
津本 浩平 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (90271866)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
CAAVEIRO Jose 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (00536732)
長門石 曉 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (30550248)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 蛋白質 / 低分子 / 抗体 / 物理化学 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、生命システムの理解や医薬品開発において重要な標的である蛋白質-蛋白質間相互作用（PPI）の制御に対して、低分子化合物および抗体を中心とした制御剤のついての“物理化学的な相互作用プロセス”を精査し、制御剤開発へ具体的な適用を可能にする分子設計の指針を提案することを目的とした。
＜抗体の相互作用解析と探索>
今年度は、構築した抗体ライブラリーを用いて、複数の抗原に対する高親和性、特異性のある抗体所得を行った。得られた抗体について、熱力学的、速度論的解析を実施することにより、物理化学的なパラメータを収集した。種々の物理化学測定は分担者である長門石が担当した。さらに取得した抗体と抗原間の共結晶構造解析を行った。これらの構造解析は分担者であるCaaveiroが担当した。以上のアプローチより、複数の抗体-抗原相互作用に関する詳細な相互作用パラメータを取得し、特に親和性を創出するCDR部位の特定に成功した。得られた知見より、抗体から低分子化のための重要な設計指針を見出すことができ、PPI制御における抗体の新しい活用方法に関する成果を上げることができた。
<低分子化合物の相互作用解析と探索>
今年度は、種々のターゲット蛋白質に対するスクリーニングより選抜されたヒット候補化合物に対して、特異性のある低分子の取得に成功した。得られた低分子阻害剤は、熱力学的、速度論的解析を実施することにより、物理化学的なパラメータを収集した。種々の物理化学測定は分担者である長門石が担当した。さらに取得した低分子と標的蛋白質との共結晶構造解析を行った。構造解析は分担者であるCaaveiroが担当した。以上のアプローチより、フラグメントサイズの小さな低分子化合物でもPPIを阻害できることが示され、物理化学的な解析技術による効率的な低分子制御剤取得の重要な知見を得ることができた。
|
| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
|
-
-
[Journal Article] Design strategy for serine hydroxymethyltransferase probes based on retro-aldol-type reaction.2019
Author(s)
Nonaka H, Nakanishi Y, Kuno S, Ota T, Mochidome K, Saito Y, Sugihara F, Takakusagi Y, Aoki I, Nagatoishi S, Tsumoto K, Sando S.
-
Journal Title
Nat Commun.
Volume: 10(1)
Pages: 876
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
[Journal Article] Generation and characterization of antagonistic anti-human interleukin (IL)-18 monoclonal antibodies with high affinity: Two types of monoclonal antibodies against full-length IL-18 and the neoepitope of inflammatory caspase-cleaved active IL-18.2019
Author(s)
Nariai Y, Kamino H, Obayashi E, Kato H, Sakashita G, Sugiura T, Migita K, Koga T, Kawakami A, Sakamoto K, Kadomatsu K, Nakakido M, Tsumoto K, Urano T.
-
Journal Title
Arch Biochem Biophys.
Volume: 663
Pages: 71-82
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Affinity Improvement of a Cancer-Targeted Antibody through Alanine-Induced Adjustment of Antigen-Antibody Interface.2019
Author(s)
Yamashita T, Mizohata E, Nagatoishi S, Watanabe T, Nakakido M, Iwanari H, Mochizuki Y, Nakayama T, Kado Y, Yokota Y, Matsumura H, Kawamura T, Kodama T, Hamakubo T, Inoue T, Fujitani H, Tsumoto K.
-
Journal Title
Structure
Volume: 27(3)
Pages: 519-527
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Molecular basis for governing the morphology of type-I collagen fibrils by Osteomodulin.2018
Author(s)
Tashima T, Nagatoishi S, Caaveiro JMM, Nakakido M, Sagara H, Kusano-Arai O, Iwanari H, Mimuro H, Hamakubo T, Ohnuma SI, Tsumoto K.
-
Journal Title
Commun Biol.
Volume: 1
Pages: 33
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
[Journal Article] Tyrosine Sulfation Restricts the Conformational Ensemble of a Flexible Peptide, Strengthening the Binding Affinity for an Antibody2018
Author(s)
Miyanabe K, Yamashita T, Abe Y, Akiba H, Takamatsu Y, Nakakido M, Hamakubo T, Ueda T, Caaveiro JMM, Tsumoto K.
-
Journal Title
Biochemistry
Volume: 57
Pages: 4177-4185
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
