2017 Fiscal Year Annual Research Report
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16H02627
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
高田 礼人 北海道大学, 人獣共通感染症リサーチセンター, 教授 (10292062)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 人獣共通感染症 / エボラウイルス / マールブルグウイルス / フィロウイルス / 抗体 / 治療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
エボラウイルスは、ヒトまたはサルに急性で致死率の高い感染症（エボラ出血熱）をひき起こす病原体である。現在のところ、ワクチンや治療薬は実用化されていないが、2014年の西アフリカでの大流行と欧州や米国を含めた他国への拡散によって、予防・治療法開発が急務となった。中和抗体による受動免疫および既存の化合物が緊急的に用いられたが、実用化には大きな課題が残されている。(1)これまでに作製された治療用抗体は全てZaireウイルス特異的であり他の種のエボラウイルスには効果が無い。(2)投与された化合物の有効性がサルモデルで確認されていない事に加え、それらは細胞内で作用するウイルスポリメラーゼ阻害薬であるため、大量投与に伴う副作用が大きい。そこで、本研究では全てのエボラウイルス種に有効な抗体療法開発に繋がるマウスモノクローナル抗体の作出を試みると共にエボラウイルスの細胞侵入を阻害する新規化合物を探索し、エボラ出血熱治療薬の実用化を目指す。
エボラウイルス（Zaire species）の表面糖蛋白質(GP)の遺伝子をゲノム内に組み込んだ増殖性の水疱性口炎ウイルスに感染させ回復したマウスに、エボラウイルス（Sudan species）のGPを持つウイルス様粒子を腹腔内投与してブーストする方法によって、昨年度得られた交差中和活性を示すモノクローナルIgG抗体2クローンおよびIgM抗体1クローンのエピトープ解析を行った。その結果、IgG抗体2クローンは既存の交差反応性中和抗体とエピトープを競合した。IgM抗体クローンは、異なるエピトープを認識すると予想されたため、IgG化し、エボラウイルス感染ハムスターモデルで受動免疫による効果を調べたが、治療効果は認められなかった。他方、fusion loopを認識する交差反応性抗体とGPとの結合構造の解析に着手し、Fabの結晶解析を終了し、GP-抗体複合体の電子顕微鏡による観察に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
フィロウイルスに対する複数の交差反応性中和モノクローナル抗体に関して、他の中和抗体とのエピトープ競合を解析すると共に、抗体カクテルによるハムスターでの感染実験まで行った。また、抗体とエボラウイルス表面糖蛋白質の結合構造解析に着手した。
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| Strategy for Future Research Activity |
H29年度と同様の方法あるいは新規の免疫法を用いて交差反応性中和抗体の作出を継続するとともに、得られた抗体のエピトープを詳細に解析する。また、エボラウイルスとマールブルグウイルスに交差反応する抗体の作出も試みる。
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[Journal Article] Putative endogenous filovirus VP35-like protein potentially functions as an IFN antagonist but not a polymerase cofactor2017
Author(s)
Kondoh T, Manzoor R, Nao N, Maruyama J, Furuyama W, Miyamoto H, Shigeno A, Kuroda M, Matsuno K, Fujikura D, Kajihara M, Yoshida R, Igarashi M, Takada A
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Journal Title
PLoS One
Volume: 12 (10)
Pages: e0186450
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Implementation of Objective PASC-Derived Taxon Demarcation Criteria for Official Classification of Filoviruses2017
Author(s)
Bao Y, Amarasinghe GK, Basler CF, Bavari S, Bukreyev A, Chandran K, Dolnik O, Dye JM, Ebihara H, Formenty P, Hewson R, Kobinger GP, Leroy EM, Mühlberger E, Netesov SV, Patterson JL, Paweska JT, Smither SJ, Takada A, Towner JS, Volchkov VE, Wahl-Jensen V, Kuhn JH
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Journal Title
Viruses
Volume: 9 (5)
Pages: E106
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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