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2018 Fiscal Year Annual Research Report

エボラ出血熱に対する治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 16H02627
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

高田 礼人  北海道大学, 人獣共通感染症リサーチセンター, 教授 (10292062)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2021-03-31
Keywords人獣共通感染症 / エボラウイルス / マールブルグウイルス / フィロウイルス / 抗体 / 治療法 / 細胞侵入阻害
Outline of Annual Research Achievements

エボラウイルスは、ヒトまたはサルに急性で致死率の高い感染症(エボラ出血熱)をひき起こす病原体である。現在のところ、ワクチンや治療薬は実用化されていないが、2014年の西アフリカでの大流行と欧州や米国を含めた他国への拡散によって、予防・治療法開発が急務となった。中和抗体による受動免疫および既存の化合物が緊急的に用いられたが、実用化には大きな課題が残されている。(1)これまでに作製された治療用抗体は全てZaireウイルス特異的であり他の種のエボラウイルスには効果が無い。(2)投与された化合物の有効性がサルモデルで確認されていない事に加え、それらは細胞内で作用するウイルスポリメラーゼ阻害薬であるため、大量投与に伴う副作用が大きい。そこで、本研究では全てのエボラウイルス種に有効な抗体療法開発に繋がるマウスモノクローナル抗体の作出を試みると共にエボラウイルスの細胞侵入を阻害する新規化合物を探索し、エボラ出血熱治療薬の実用化を目指す。

交差反応性抗体とエボラウイルス表面糖蛋白質GPとの結合構造解析のため、本モノクローナル抗体のFab領域とGPの複合体の電子顕微鏡による観察と、それぞれのX線解析によって得られた構造を用いたドッキングシュミレーションを、研究協力者であるErica Saphire博士と共同で進めた。その結果、Fab-GPの結合構造の解析に成功し、予想通りこの抗体はGPのfusion loopを認識することが証明された。

また、これまでに作出したマールブルグウイルスのGPに対するモノクローナル抗体の中には、ウイルス中和活性は持たないが、ウイルスの細胞外への出芽を効率的に抑えるものがあった。それらの抗体の受動免疫による治療効果を、ハムスターモデルを用いて検証した結果、非中和抗体であっても他の抗体と一緒に抗体カクテルとして用いることによって効果を示すことが判明した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

エボラウイルスに対する交差反応性モノクローナル抗体に関して、詳細な構造解析によるエピトープの同定を完了した。マールブルグウイルスに対する抗体の治療効果をハムスターを用いた感染実験で確認できた。

Strategy for Future Research Activity

H30年度と同様の方法あるいは新規の免疫法を用いて交差反応性中和抗体の作出を継続するとともに、ウイルスの細胞侵入阻害効果を示す化合物の作用メカニズムの解析を進める。

  • Research Products

    (13 results)

All 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results) Book (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Rocky Mountain Laboratories, NIH/The Scripps Research Institute(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Rocky Mountain Laboratories, NIH/The Scripps Research Institute
  • [Int'l Joint Research] Public Health Agency of Canada(カナダ)

    • Country Name
      CANADA
    • Counterpart Institution
      Public Health Agency of Canada
  • [Int'l Joint Research] University of Oxford(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      University of Oxford
  • [Journal Article] Structural Characterization of Pan-Ebolavirus Antibody 6D6 Targeting the Fusion Peptide of the Surface Glycoprotein2019

    • Author(s)
      Milligan JC, Parekh DV, Fuller KM, Igarashi M, Takada A, Saphire EO
    • Journal Title

      J Infect Dis

      Volume: 219(3) Pages: 415-419

    • DOI

      10.1093/infdis/jiy532

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Systematic Analysis of Monoclonal Antibodies against Ebola Virus GP Defines Features that Contribute to Protection2018

    • Author(s)
      Saphire EO, Takada A, et al.
    • Journal Title

      Cell

      Volume: 174(4) Pages: 938-952.e13

    • DOI

      10.1016/j.cell.2018.07.033

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Monoclonal Antibody Cocktail Protects Hamsters From Lethal Marburg Virus Infection2018

    • Author(s)
      Marzi A, Haddock E, Kajihara M, Feldmann H, Takada A
    • Journal Title

      J Infect Dis

      Volume: 218(Suppl 5) Pages: S662-S665

    • DOI

      10.1093/infdis/jiy235

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A Critical Domain of Ebolavirus Envelope Glycoprotein Determines Glycoform and Infectivity2018

    • Author(s)
      Fujihira H, Usami K, Matsuno K, Takeuchi H, Denda-Nagai K, Furukawa JI, Shinohara Y, Takada A, Kawaoka Y, Irimura T
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 8 Pages: 5495

    • DOI

      10.1038/s41598-018-23357-8

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Seroprevalence of Filovirus Infection of Rousettus aegyptiacus Bats in Zambia2018

    • Author(s)
      Changula K, Kajihara M, Mori-Kajihara A, Eto Y, Miyamoto H, Yoshida R, Shigeno A, Hang'ombe B, Qiu Y, Mwizabi D, Squarre D, Ndebe J, Ogawa H, Harima H, Simulundu E, Moonga L, Kapila P, Furuyama W, Kondoh T, Sato M, Takadate Y, Kaneko C, Nakao R, Mukonka V, Mweene A, Takada A
    • Journal Title

      J Infect Dis

      Volume: 218(Suppl 5) Pages: S312-S317

    • DOI

      10.1093/infdis/jiy266

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Seroprevalence of filovirus infection of Rousettus aegyptiacus bats in Zambia2018

    • Author(s)
      Masahiro Kajihara,Katendi Changula,Ayato Takada, et al.
    • Organizer
      第66回日本ウイルス学会学術集会
  • [Presentation] Single nucleotide polymorphisms in human Niemann-Pick C1 influence entry of filoviruses into cells2018

    • Author(s)
      Tatsunari Kondoh, Ayato Takada, et al.
    • Organizer
      Seventeenth International Conference on Negative Strand Viruses
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] エボラウイルス研究最前線2018

    • Author(s)
      高田礼人
    • Organizer
      第20回日本医療マネジメント学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] Toward the Control of Zoonoses2018

    • Author(s)
      Ayato Takada
    • Organizer
      Nagasaki University WISE Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] ウイルスは悪者か お侍先生のウイルス学講義2018

    • Author(s)
      高田礼人
    • Total Pages
      358
    • Publisher
      亜紀書房

URL: 

Published: 2019-12-27  

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