Study of clinical states and infrastructure development of International co-operative clinical trial for childhood liver tumors by children's cancer study group

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H02778
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 檜山 英三 広島大学, 自然科学研究支援開発センター, 教授 (00218744)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菱木 知郎 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 小児がんセンター, 医長 (00375776) ; 家原 知子 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20285266) ; 渡邉 健一郎 地方独立行政法人静岡県立病院機構静岡県立こども病院(臨床研究室), 臨床研究室, 医長 (20324634) ; 栗原 將 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 助教 (40724894) ; 田中 祐吉 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 臨床研究所長 (50420691) ; 井田 孔明 帝京大学, 医学部, 教授 (60313128) ; 星野 健 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (70190197) ; 上田 祐華 広島大学, 病院(医), 講師 (70624641) ; 本多 昌平 北海道大学, 大学病院, 助教 (90588089)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 癌 / 薬剤反応性 / ゲノム / トランスレーショナルリサーチ / 医療・福祉

Outline of Annual Research Achievements

１）罹患率の検討：北米COG、欧州SIOPELと連携し、世界特にアジア地域の罹患・診療状況を検討し、CHICデータベースの登録項目52項目の解析、特に年齢要因、病理について検討を行った。その結果、年長児で予後不良であることが示された。２）罹患リスク調査：各地域の解析から患者の家族集積性、出生体重、妊娠週数、合併奇形やウイルス感染など環境因子について調査を継続し、肝芽腫に低出生体重の関連に地域差はなく、また、発症年齢に地域差は認めなかった。３）臨床病期分類： PRETEXT分類を基本として作成した国際統一分類を適応して進展度、肝外因子を分類し、CT・MRIなどの画像を蓄積し共有するシステムを運用し、詳細なPRETEXT分類のノウハウを示した。４）病理分類： SIOPELやCOGの病理医と共同で作成した国際統一病理分類でオンラインにて病理標本を中央診断システム（Aperio）にアップしてクラウドにて共有して診断困難例の解析を行ったところ、従来の小細胞未分化型とされていた症例の半数がラブドイド腫瘍であることが判明した。５）リスク分類：既に確立した国際共同試験への統一CHICリスク分類から低リスク群、中間リスク群、高リスク群を判別し、日米欧では各群で治療成績に差はなかった。６）リスク別マーカーの選別とバンキング：遺伝的素因、リスク分別マーカーの検索の研究調査を欧州と米国で行い本邦の解析データと比較したところ、マーカーの網羅的解析の必要性が示された。昨年と同様に日本のBBJ（バイオバンクジャパン）と連携してバンキングを継続した。７）治療効果判定：病理所見、副作用、晩期合併症、二次がんの発症状況を、欧州、米国の治療データと比較解析したところ、本邦では聴力毒性と二次がん発症に差を認め、アジア諸国のデータ集積を行ったが、データ保存形式の相違からデータ解析を次年度以降に持ち越した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成19年度から開始している欧州SIOPELおよび北米COGの肝腫瘍グループと共同で国際共同研究CHICの活動をもとに研究を継続し、3グループによるグローバルな臨床試験PHITTの開始可能な体制を構築してきている。また、治療反応性や有害事象に関わる調査研究ChildTERNプロジェクトとして同様の検討を行っている欧州や米国とデータを共有して昨年に引き続き検討を行い、罹患率の検討、罹患リスク調査のためのデータベースの共通化作業は終了して、病理分類やリスク層別、リスク層別マーカー、治療効果判定を行って段階に至っている。アジア諸国のデータ等の比較検討を行う際に、データの保存形式の差異が存在し、これらを修正したのちの作業となり、また、リスクマーカ―については本邦の腫瘍マーカーの網羅的解析データが必要となり、一部が平成30年度以降に延期されたが、小児肝がんの発生、進展の国際的な比較、さらに組織型、病期分類、リスク分類、治療効果判定、副作用や晩期合併症の共通評価の基で調査した結果から、国際共同臨床研究の基盤整備とリスク層別化はほぼ順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

日本小児がんグループ（JPLT）のデータにSIOPELのデータセンター（バーミンガム大学）とCOGのデータセンター（シンシナティ大学）を加え、さらに、シンガポール、インド、韓国、台湾、香港、中国、等の疾患登録を開始し、さらに次期グローバル研究に参加を検討している諸国を中心に症例の調査を継続する。データの保存形式を統一し、各センターでの登録システムを本研究で構築したシステムに集約する。また、JPLTは20年間ほぼ全数に近い登録を得ており、アジア諸国の状況を調査し比較検討するために、世界中特にアジア各地域から参画が可能Webシステムによる症例登録票を構築し、世界の小児肝がんの治療成績を向上させるためのグローバルな臨床試験体制とする。さらに、このシステムの運用のもとに、低、中間、高リスク群に対する新たな臨床試験として提示されているPHITTプロジェクトの運用を開始するとともに、発展途上国でも参加可能なLTレギメンにおいて成果を得るための協議を充分行い、グローバル試験の開始をする。また、作成したプロトコールは、世界が一つになって小児肝がんの治療成績を向上させる基盤とし、小児肝がんの成因、リスク分類、治療に関して有用なバイオマーカーと探索し、国際共同バンキングをBBJ(バイオバンクジャパン)と連携した形での運用の検討を継続する。

Research Products

• [Journal Article] Differentiated embryo chondrocyte plays a crucial role in DNA damage response via transcriptional regulation under hypoxic conditions (2018)
  • Author(s): Nakamura Hideaki、Bono Hidemasa、Hiyama Keiko、Kawamoto Takeshi、Kato Yukio、Nakanishi Takeshi、Nishiyama Masahiko、Hiyama Eiso、Hirohashi Nobuyuki、Sueoka Eisaburo、Poellinger Lorenz、Tanimoto Keiji
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 13 Pages: e0192136
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0192136
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 日本における小児肝腫瘍に対する臨床試験の現状 (2018)
  • Author(s): 井田 孔明
  • Journal Title: 日本小児血液・がん学会雑誌 Volume: 55 Pages: 406～411
  • DOI: 10.11412/jspho.55.406
• [Journal Article] The role of pulmonary metastasectomy for hepatoblastoma in children with metastasis at diagnosis: Results from the JPLT-2 study (2017)
  • Author(s): Hishiki Tomoro,Watanabe Kenichiro,Ida Kohmei,Hoshino Ken,Iehara Tomoko,Aoki Yuki,Kazama Takuro,Kihira Kentaro,Takama Yuichi,Taguchi Tomoaki,Fujimura Junya,HondaShohei,Matsumoto Kimikazu,Mori Makiko,Yano Michihiro,Yokoi Akiko,Tanaka Yukichi,Fuji Hiroshi,Miyazaki Osamu,Yoshimura Kenichi,Takimoto Tetsuya,Hiyama Eiso
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 52 Pages: 2051～2055
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2017.08.031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Risk-stratified staging in paediatric hepatoblastoma: a unified analysis from the Children's Hepatic tumors International Collaboration (2017)
  • Author(s): Meyers RL, Maibach R, Hiyama E, Häberle B, Krailo M, Rangaswami A, Aronson DC, Malogolowkin MH, Perilongo G, von Schweinitz D, Ansari M, Lopez-Terrada D, Tanaka Y, Alaggio R, Leuschner I, Hishiki T, Schmid I, Watanabe K, Yoshimura K, Feng Y, Rinaldi E, Saraceno D, Derosa M, Czauderna P.
  • Journal Title: The Lancet Oncology Volume: 18 Pages: 122～131
  • DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30598-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inflammatory myofibroblastic tumors of the lung carrying a chimeric A2M-ALK gene: report of 2 infantile cases and review of the differential diagnosis of infantile pulmonary lesions (2017)
  • Author(s): Tanaka Mio、Kohashi Kenichi、Kushitani Kei、Yoshida Misa、Kurihara Sho、Kawashima Masumi、Ueda Yuka、Souzaki Ryota、Kinoshita Yoshiaki、Oda Yoshinao、Takeshima Yukio、Hiyama Eiso、Taguchi Tomoaki、Tanaka Yukichi
  • Journal Title: Human Pathology Volume: 66 Pages: 177～182
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.06.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Collagen Gel Droplet?embedded Culture Drug Sensitivity Test in Relapsed Hepatoblastoma (2017)
  • Author(s): Goto Hiroaki、Kitagawa Norihiko、Sekiguchi Hironobu、Miyagi Yohei、Keino Dai、Sugiyama Masanaka、Sarashina Takeo、Miyagawa Naoyuki、Yokosuka Tomoko、Hamanoue Satoshi、Iwasaki Fuminori、Shiomi Masae、Goto Shoko、Tanaka Yukichi
  • Journal Title: Journal of Pediatric Hematology/Oncology Volume: 39 Pages: 395～401
  • DOI: 10.1097/MPH.0000000000000865
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful living donor liver retransplantation for graft failure within 7?days due to acute de novo donor-specific anti-human leukocyte antigen antibody-mediated rejection (2017)
  • Author(s): Yamada Yohei、Hoshino Ken、Mori Teisaburo、Kawaida Miho、Abe Kiyotomo、Ishihama Hideo、Shimizu Takahiro、Takahashi Nobuhiro、Matsubara Kentaro、Hibi Taizo、Abe Yuta、Yagi Hiroshi、Shimojima Naoki、Shinoda Masahiro、Kitago Minoru、Obara Hideaki、Fuchimoto Yasushi、Kameyama Kaori、Kitagawa Yuko、Kuroda Tatsuo
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: 48 Pages: E360～E366
  • DOI: 10.1111/hepr.12924
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【インフォームド・コンセントのあり方】 経皮的針生検(肝生検・腎生検) (2017)
  • Author(s): 星野健
  • Journal Title: 小児外科 Volume: 49（4） Pages: 417-420
• [Presentation] Treatment strategies for neuroblastoma patients in JCCG neuroblastoma committee (JNBSG), (2017)
  • Author(s): Tomoko Iehara
  • Organizer: Asia-Pacific Symposium of Neuroblastoma2017 Keynote Recture
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Inteim Results of a Clinial Trial of IDRF for lntermediate-Risk Neuroblastoma from the Japan Neuroblastoma Study Group (JNBSG) (2017)
  • Author(s): Tomoko Iehara, Isao Yokota, Akihiro Yoneda,Takehiko Kamijo, Atsuko Nakazawa, Atsushi Kikuta, Tetsuya Takimoto, Satoshi Teramukai, Hajime Hosoi, Akira Nakagawara, Tatsuro Tajiri,
  • Organizer: 49th Congress of the internatinal Society of Paediatric Oncology,
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mutation of RAS pathway should be a target of precision medicine for rhabdomyosarcoma, (2017)
  • Author(s): Norio Nakagawa,Ken Kikuchi, KayokoNakamura, Tomoko Tanaka, Shigeki Yagyu, Tomoko Iehara, Tatsuro Tajiri, Toshiyuki Sakai, Hajime Hosoi
  • Organizer: 49th Congress of the lnternational Society of Paediatric Oncology,
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The novel histone deacetylase inhibitor OBP-801 induces apoptosis in ueuroblastoma tumor cells, (2017)
  • Author(s): Daisuke Kaneda, Ken kikuchi, Kayoko Nakamura, Chihiro Tomoyasu, Shigeki Yagyu, Tomoko Iehara, TaturoTajiri, Toshiyuki Sakai,Hajime Hosoi,
  • Organizer: Asia-Pacific Symposium of Neuroblastoma2017,
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] National Center for Child Health and Development, Setagata, Tokyo, Japan.Lung noduled in hepatoblastoma patients: A proposal for new diagnostic criteria. (2017)
  • Author(s): Miyazaki O, Hiyama E, Watanabe K, Hishiki T, Ida K,
  • Organizer: SIOPEL SPRING MEETING 2017.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pulmonary metastasectomy in hepatoblastoma- JPLT2 experience. (2017)
  • Author(s): Hishiki T, Watanabe K, Ida K, Hoshino K, Iehara T,Aoki Y, Kazama T, Kihira K, TakamaY, Taguchi T, Fujimura J, Honada S, Matsumoto K, Mori M, Yano M, Yokoi A, Tanaka Y, Fuji H, Miyazaki O, Yoshimura K, Takimoto T, Hiyama E.
  • Organizer: SIOPEL SPRING MEETING 2017.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] JCCG Liver Tumor Committee(JPLT), Japan. NABIGATION SURGERY USING ICG FLUORESCENCE IMAGING FOR HEPATOBLASTOMA LUNG METASECTOMY. (2017)
  • Author(s): Hiyama E, Kurihara S, Ueda Y, Oue T, Kitagawa N,
  • Organizer: SIOPEL SPRING MEETING 2017.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝芽腫の包括的メチル化分析で明らかになった予後不良に関するメチル化サブタイプと癌特異的エンハンサー. (Comprehensive profiling of hepatoblastoma revealed the clinially useful methylation patterns and the ectopic enhancers.) (2017)
  • Author(s): 永江 玄太, 山本 尚吾, 辰野 健二, Claire Renard-Guillet, 梅田 高呂, 堤 修一, 藤田 征志, 中川 英刀, 檜山 英三, 油谷 浩幸.
  • Organizer: 第76回日本癌学会定期学術集会
• [Presentation] 胚芽腫におけるシスプラチン耐性関連遺伝子の異常高メチル化の同定（Identification of aberrant hypermethylation of Cisplatinresistant associated genes in hepatoblastoma.) (2017)
  • Author(s): 藤好 直, 本多 晶平, 湊 雅嗣, 鈴木 拓, 檜山 英三, 武冨 紹信.
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術集会
• [Presentation] 小児がん (2017)
  • Author(s): 檜山 英三
  • Organizer: 第55回日本癌治療学会学術集会 教育セッション「小児がん」
• [Presentation] Pharmacogenomic analysis for treatment-related toxicities of hepatoblastoma patients in Japan (2017)
  • Author(s): Hirahara S, Hiyama E, Kimura S, Kurihara S, Kawashima M, Ueda Y, Onitake Y.
  • Organizer: The 49th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Surgical and Interventional Treatment for ruptured hepatic Tumors in Japanese Study Group Experience. (2017)
  • Author(s): Hiyama E, Hishiki T, Hoshino K, Yokoi Y, Tamata T, Kazama T, Honda S, Taguchi T, Kurihara S, Kazashima M, Ueda Y.
  • Organizer: The 49th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Integrated Gentic and Epigenetic Analysis novel Molecular Subgroups in Hepatoblastoma. (2017)
  • Author(s): Hiyama E, Kurihara S, Hirano S, Irisuna F, Ueda Y, Kawashima M.
  • Organizer: The 49th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sodium Thiosulfate (STS) as Otoprotectant to Reduce the Incidence of Cisplatin-Induced Hearing Loss: Final Results of The SIOPEL6 Trial Sandard Risk Hepatoblastoma (SR-HB). (2017)
  • Author(s): Brock P, Maibach R, Childs M, Rajput K, Fabre M, Roebuck D, Sullivan M, Laithier V, Rhonge M, Dall'lgna P, Hiyama E, Benedicte B, Skeen J, Mateos M, Rangaswami A, Brugieres L, Perliongo G, Czauderna P, Morland B, Neuwelt E.
  • Organizer: The 49th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Survival and Lates Effects of JPLT(Japanese Study Gropu for Pediatric Liver Tumor)-2 Risk-Stratified Study for Hepatoblastoma. (2017)
  • Author(s): Hiyama E, Hishiki T, Ida K, Watanabe K, Tanaka Y, Aoki Y, Iehara T, Kazama T, Kihira K, Taguchi T, Fujimura J, Hoshina K, Honda S, Matsumoto K, Mori M, Yano M.
  • Organizer: The 49th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP2017).
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝芽腫の外科治療戦略と画像支援 (2017)
  • Author(s): 菱木 知朗，渡邉 健一郎， 井田 孔明， 星野 健，家原 知子，青木 由貴，風間 理郎，木平 健太郎，高間 勇一，田口 智章，藤村 純也，本多 昌平，松本 公一，森 麻希子，矢野 道広，横井 暁子，田中 祐吉，藤 浩，宮嵜 治，吉村 健一，瀧本 哲也，檜山 英三．
  • Organizer: 第59回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 小児がんの画像診断 肝芽腫の外科治療戦略と画像支援 (2017)
  • Author(s): 菱木知郎, 渡邉健一郎, 井田孔明, 星野健, 家原知子, 青木由貴, 風間理郎, 木平健太郎, 高間勇一, 田口智章, 藤村純也, 本多昌平, 松本公一, 森麻希子, 矢野道広, 横井暁子, 田中祐吉, 藤浩, 宮嵜治, 吉村健一, 瀧本哲也, 檜山英三, 日本小児がん研究グループ(JCCG)肝腫瘍委員会.
  • Organizer: 第59回日本小児血液・がん学会
• [Presentation] 日本における小児肝腫瘍に対する臨床試験の現状 (2017)
  • Author(s): 井田孔明
  • Organizer: 第59回日本小児血液・がん学会
• [Presentation] 小児肝移植におけるグラフト線維化・肝硬度の経時的評価－3年間での検討－ (2017)
  • Author(s): 森禎三郎，富田紘史，阿部陽友，清水隆弘，高橋信博，石濱秀雄，山田洋平，下島直樹，渕本康史，星野健，黒田達夫
  • Organizer: 第54回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 当院における生体肝移植ドナーの選択基準 (2017)
  • Author(s): 若林大雅，篠田昌宏，日比泰造，尾原秀明，北郷実，八木洋，阿部雄太，松原健太郎，山田洋平，益田悠貴，星野健，黒田達夫，北川雄光
  • Organizer: 第35回日本肝移植研究会
• [Presentation] 小児生体部分肝移植後の抗ヒト白血球抗原ドナー特異的抗体と肝線維化の関連性 (2017)
  • Author(s): 富田紘史，清水隆弘，星野健，山田洋平，渕本康史，下島直樹，石濱秀雄，高橋信博，阿部陽友，森禎三郎，篠田昌宏，尾原秀明，日比泰造，北川雄光，黒田達夫
  • Organizer: 第35回日本肝移植研究会
• [Presentation] がんにおける個別化医療を目指した分子マーカーの確立：肝芽腫エピゲノム異常解析 (2017)
  • Author(s): 本多昌平、湊 雅嗣、宮城久之、藤好 直、檜山英三、新開真人、北河徳彦、新開真人、田中水緒、田中祐吉、武冨紹信
  • Organizer: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 肝芽腫の分岐進化に関わるmicroRNA発現異常 (2017)
  • Author(s): 本多昌平, 湊 雅嗣, 宮城久之, 藤好 直, 北河徳彦, 田中祐吉, 田中水緒, 新開真人, 武冨紹信
  • Organizer: 第54回日本小児外科学会定期学術集会
• [Funded Workshop] 国際小児肝癌研究会（SIOPEL meeting Hiroshima) (2018)