2017 Fiscal Year Annual Research Report
神経発達障害の中核機構としてのシナプスオーガナイザーと代謝型受容体の相互作用
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16H04666
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
有賀 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (10232076)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 神経発達障害 / てんかん / 多動症 / シナプス伝達 / 疾患モデル動物 / 膜タンパク質 / タンパク質間結合 / タンパク質リン酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最近、神経発達障害の1つである注意欠陥多動性障害（ADHD）の遺伝因子研究のメタ解析が報告され、モノアミン系関連タンパク質、シナプスタンパク質、Gタンパク質共役型受容体(mGluR7, Lphn3ほか)が含まれることが明らかになった。そこで本研究では、「mGluR7がどのようにADHDの病態に関わるのか」、「mGluR7の異常が何らかのモノアミン代謝異常を引き起こし、統合的な疾患コア機構を形づくるのか」を解明することを目的とした。申請者らはmGluR7がシナプス後部の膜貫通タンパク質Elfn1との結合によって、シナプス前部に集積することを発見した。また、ヒトELFN1にはてんかんまたはADHD患者群でのみ認められるミスセンス変異が集積している領域がある。今年度は以下の項目について研究を進めた。
(1)発達障害患者由来のELFN1変異と同等な一塩基置換変異をもつ変異マウスを作製して、遺伝的背景を整えるための近交系マウスへの戻し交配を行った。
(2)抑制性シナプスで代謝型受容体と相互作用する膜タンパク質について、発達障害患者に現れる特有な変異を同定し、この変異を持つマウスを作製した。
(3)ELFN1と似た構造を持つELFN2について、欠損マウスの中枢神経系および末梢系にあらわれる症状を系統的に解析した。その結果、予測された分子機能についての生化学的な実験をすすめた。
(4)学習障害の原因遺伝子の1つとして知られるLrfn2について、その海馬シナプス成熟における役割を解明し、誌上発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
標的としたシナプス膜タンパク質の分子機能・生理的役割について、複数の新知見が得られている。また、新たな疾患モデル候補動物を作製することに成功している。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. Elfn1/2の分子機能・生理的役割を解明する。Elfn2はElfn1とアミノ酸配列の相同性が高いが、マウス海馬での分布は抑制ニューロンに限局したElfn1より広い領域で発現する。Elfn2はElfn2欠損マウスでは、認知機能異常、運動機能異常、代謝異常が認められており（未発表）、連携研究者の安田浩樹が、海馬シナプスの電気生理解析を進めた結果、海馬のシナプス可塑性に異常が起きることが示された。脳のElfn2の部分精製と質量分析により、結合分子解析が行われ、重要な候補分子群が同定されている。この候補分子群とElfn1/2の機能的連関を生化学的ないし細胞生物学的手法を用いて、明らかにする。
2.Elfn1、Slitrk発達障害変異ノックインマウスの解析を行う。発達障害患者の遺伝子変異スクリーニングにより同定された遺伝子変異を導入したマウスを遺伝子編集法により、作出した。これらのマウスに現れた行動、形態、分子レベルでの異常を解析することにより、発達障害の病態の解明に貢献する。また、代謝型受容体との相互作用が変異の存在により、どのように変化するかを定量的に解析する。
3. Slitrkファミリー変異マウスについてシナプスの変化に注目した解析を最終化する。Slitrkファミリーは、シナプス後部に存在して、受容体型チロシンホスファターゼと結合する可能性がin vitroの解析から示された。また、これまでにSlitrk6欠損マウスの網膜、Slitrk3欠損マウスの海馬のシナプス形成異常を報告した。他のSlitrk変異動物について行っている扁桃体の機能変化とモノアミン動態の変化に注目した解析を終了して、誌上発表する。
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[Journal Article] Autism-like behaviours and enhanced memory formation and synaptic plasticity in Lrfn2/SALM1-deficient mice.2017
Author(s)
Morimura N, Yasuda H, Yamaguchi K, Katayama KI, Hatayama M, Tomioka NH, Odagawa M, Kamiya A, Iwayama Y, Maekawa M, Nakamura K, Matsuzaki H, Tsujii M, Yamada K, Yoshikawa T, Aruga J
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 8
Pages: 15800
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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