Uterine hypoxia inducible factor regulates embryo implantation

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H04679
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤田 知子 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員 (60375441)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 低酸素 / 子宮 / 低酸素誘導因子 / HIF / マウスモデル / 胚接着

Outline of Annual Research Achievements

妊娠初期のヒト子宮内膜は生理的に低酸素状態であること、マウス着床期子宮において低酸素で誘導される転写因子として広く知られるHIF1αおよびHIF2αが子宮内膜に発現していることが報告されている。子宮内膜の低酸素状態によって、HIFが子宮内膜に誘導されて作用すると推測されるものの、その役割は不明であった。本研究では、マウスモデルを用いて子宮の低酸素とHIFの意義を調べた。野生型マウスに対し低酸素プローブを用いて着床直前の子宮内膜が低酸素であり着床後酸素化が促進されることを示した。次に子宮のHIFに着目し、HIF1α-loxPマウスまたはHIF2α-loxPマウスをPgr-creマウスと交配させて子宮のHIF1α欠損マウス（1αKO）およびHIF2α欠損マウス（2αKO）を作成し、妊娠の表現型を調べたところ、2αKOからは産仔が1匹も得られず、1αKOは産仔数が減少することが判明した。完全な不妊である2αKOの異常が妊娠のどの段階で起こっているのかを調べたところ、子宮内膜への胚接着が認められるものの子宮内膜管腔における胚接着位置の子宮血管側への変位が起こっており、胚接着後に胚発育停止が認められた。着床直後の着床部位では着床に必須のサイトカインであるLIFの発現低下を認めたため、2αKOに対してLIFを投与したところ、着床部位の改善は認めたがその後の胚発育は改善しなかった。以上の結果から、着床期子宮内膜が低酸素であること、子宮のHIFが胚接着位置の決定、着床後の胚発育に関与していることが明らかとなった。本研究により、子宮の低酸素がHIFを誘導し着床を調節している可能性が示された。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

マウスモデルを用いた研究が順調に行われており、その成果も順調に得られている。これらの成果をさらに発展させ、次年度以降の研究の更なる進展が期待できる。

Strategy for Future Research Activity

順調に進展し成果を上げているため、研究計画通りに進める予定とする。

Remarks

平成29年度日本内分泌学会研究奨励賞、廣田泰。
平成28年度日本生殖内分泌学会学術奨励賞、大学院生：平岡毅大。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Wayne State University/Cincinnati Children's Hospital/Augusta University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Wayne State University/Cincinnati Children's Hospital/Augusta University
• [Journal Article] A Potential Role for Endoplasmic Reticulum Stress in Progesterone Deficiency in Obese Women. (2017)
  • Author(s): Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Azhary JM, Yoshino O, Izumi G, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 158 Pages: 84-97
  • DOI: 10.1210/en.2016-1511
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Drospirenone reduces inflammatory cytokines, vascular endothelial growth factor (VEGF) and nerve growth factor (NGF) expression in human endometriotic stromal cells. (2017)
  • Author(s): Makabe T, Koga K, Miyashita M, Takeuchi A, Sue F, Taguchi A, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: J Reprod Immunol Volume: 119 Pages: 44-48
  • DOI: 10.1016/j.jri.2016.12.002.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] STAT3 accelerates uterine epithelial regeneration in a mouse model of decellularized uterine matrix transplantation. (2016)
  • Author(s): Hiraoka T, Hirota Y, Saito-Fujita T, Matsuo M, Egashira M, Matsumoto L, Haraguchi H, Dey SK, Furukawa KS, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 1 Pages: e87591
  • DOI: 10.1172/jci.insight.87591
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] p53 coordinates decidual sestrin 2/AMPK/mTORC1 signaling to govern parturition timing. (2016)
  • Author(s): Deng W, Cha J, Yuan J, Haraguchi H, Bartos A, Leishman E, Viollet B, Bradshaw HB, Hirota Y, Dey SK.
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 126 Pages: 2941-2954
  • DOI: 10.1172/JCI87715.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dienogest reduces proliferation, NGF expression and nerve fiber density in human adenomyosis. (2016)
  • Author(s): Takeuchi A, Koga K, Miyashita M, Makabe T, Sue F, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Volume: 207 Pages: 157-161
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.10.053.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mannose receptor is highly expressed by peritoneal dendritic cells in endometriosis. (2016)
  • Author(s): Izumi G, Koga K, Takamura M, Makabe T, Nagai M, Urata Y, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Fertil Steril Volume: 107 Pages: 167-173.e2.
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.036.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of ovarian cancer after excision of endometrioma. (2016)
  • Author(s): Haraguchi H, Koga K, Takamura M, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Urata Y, Izumi G, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Oda K, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Fertil Steril Volume: 106 Pages: 1432-1437.e2.
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.07.1077.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neutrophil depletion reduces endometriotic lesion formation in mice. (2016)
  • Author(s): Takamura M, Koga K, Izumi G, Urata Y, Nagai M, Hasegawa A, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol Volume: 76 Pages: 193-198
  • DOI: 10.1111/aji.12540.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced homeobox protein MSX1 in human endometrial tissue is linked to infertility. (2016)
  • Author(s): Bolnick AD, Bolnick JM, Kilburn BA, Stewart T, Oakes J, Rodriguez-Kovacs J, Kohan-Ghadr HR, Dai J, Diamond MP, Hirota Y, Drewlo S, Dey SK, Armant DR; NICHD National Cooperative Reproductive Medicine Network.
  • Journal Title: Hum Reprod Volume: 31 Pages: 2042-50
  • DOI: 10.1093/humrep/dew143.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effects of 1,25-Dihydroxy Vitamin D3 on Endometriosis. (2016)
  • Author(s): Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab Volume: 101 Pages: 2371-2379
  • DOI: 10.1210/jc.2016-1515.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • Author(s): Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Mol Cell Endocrinol Volume: 428 Pages: 161-169
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • Author(s): Taguchi A, Koga K, Kawana K, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Yoshida M, Urata Y, Izumi G, Tkamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol Volume: 75 Pages: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Activated IL6-STAT3 pathway in adenomyosis (2017)
  • Author(s): Hirota Y, Hiraoka T, Saito-Fujita T, Harada M, Fujii T, Osuga Y.
  • Organizer: World Conference of Endometriosis 2017
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 2017-05-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IL6-STAT3経路の活性化が子宮腺筋症の進展に寄与する (2017)
  • Author(s): 廣田泰、平岡毅大、大須賀穣
  • Organizer: 第90回日本内分泌学会学術総会 シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2017-04-21
  • Invited
• [Presentation] 着床障害の分子機構の解明に基づく着床能の診断法と革新的治療技術の開発 (2017)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第69回日本産科婦人科学会学術講演会 シンポジウム
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2017-04-15
  • Invited
• [Presentation] 子宮の線維化：子宮腺筋症～IL6／STAT3経路の関与～ (2017)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第1回Frontier in basic and clinical research of fibrosis
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2017-03-04
  • Invited
• [Presentation] IL6-STAT3 signaling in adenomyosis (2016)
  • Author(s): Hirota Y.
  • Organizer: Asian Conference of Endometriosis 2016
  • Place of Presentation: Osaka, Japan
  • Year and Date: 2016-09-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] STAT3 promotes uterine regeneration in a mouse modelof decellularized uterine matrix transplantation (2016)
  • Author(s): Hirota Y.
  • Organizer: Gordon Research Conference on Mammalian Reproduction
  • Place of Presentation: Waterville Valley, NH, United States
  • Year and Date: 2016-08-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 黄体ホルモンによる子宮の胚受容能と着床の調節機構 (2016)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第5 回プロゲストーゲン研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-06-04
  • Invited
• [Presentation] 天然型プロゲステロンが着床に与える影響 (2016)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第3回最適な不妊治療を考える会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-05-28
  • Invited
• [Remarks] 【プレスリリース】転写因子STAT3を介した子宮内膜の再構築と子宮の再生の仕組み
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/vcms_lf/release_20160603-1.pdf