2018 Fiscal Year Annual Research Report
Discovery of drug resistant mechnism by kinome analysis using patient derived cultured cells
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16H04707
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| Research Institution | National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition |
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Principal Investigator |
朝長 毅 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 上級研究員 (80227644)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西尾 誠人 公益財団法人がん研究会, 有明病院 呼吸器内科, 部長 (00281593)
藤田 直也 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター, 所長 (20280951)
片山 量平 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 部長 (60435542)
長山 聡 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70362499)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | リン酸化プロテオーム解析 / 薬剤耐性機序 / 大腸がん / 肺がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成30年度は、昨年度までに樹立した患者由来培養細胞株を用い、大腸がんに対する分子標的薬セツキシマブ、肺がんに対する分子標的薬エルロチニブの薬効予測因子群の同定および薬効耐性克服法の開発を行った。
大腸がんについては、セツキシマブ(Cmab)の感受性・耐性の患者に由来する細胞株、それぞれ9細胞株、11細胞株を用い、プロテオーム・リン酸化プロテオーム解析を行った。取得した解析データについてKSEA解析および共発現解析を実施した。Cmab耐性株において、感受性群と比較し、13個の活性化しているキナーゼ群を同定した(P < 0.01)。また共発現解析を実施した結果、Cmab感受性株では耐性株に比してribosome複合体に発現異常を有する株が多くみられた。
肺がん患者由来細胞株ではOsimertinib感受性・耐性の合計6株を解析した。Osimertinib標的であるEGFRの発現・リン酸化状態とOsimertinib感受性との関連は、プロテオミクスデータからは認められなかった。従って、リン酸化修飾定量データを用いたキナーゼ活性プロファイルをOsimertinib感受性株、耐性株について実施した。まず、それぞれの細胞株内のOsimertinib処理前後におけるキナーゼ活性変動に着目して検討を行った。その結果、105キナーゼで統計的に信頼性の活性スコアが付加算出された。Osimertinib処理前後における耐性株内キナーゼ活性変動は、EGFRリン酸化状態と同様に株によって様々なパターンを示した。さらにOsimertinib処理前のリン酸化プロテオミクスデータを、感受性株・耐性株間で比較した。その結果、いくつかのキナーゼ活性が感受性株に比べて恒常的に高く、またOsimertinib処理によっても活性阻害を受けないことが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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