代謝性組織リモデリングとその変容によるメタボリックシンドロームの分子機構の解明

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05171
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: メタボリックシンドローム / 慢性炎症 / 組織リモデリング / マクロファージ / 線維化

Outline of Annual Research Achievements

我々は、肥満の脂肪組織と非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の肝臓において、CLS（crown-like structure）を起点として組織リモデリングが生じていることを明らかにした。本研究では、臓器局所の実質細胞と間質細胞の相互作用の場としてCLSに焦点を当てて、細胞間相互作用による代謝性組織リモデリングの分子機構と病態生理的意義の解明を目指している。本年度は、FXRアゴニストの代謝性組織リモデリングに対する作用を検討した。
最近、臨床試験にてFXRアゴニストのNASHに対する有効性が示唆されているが、その作用機序はよく分かっていない。基礎研究では、肝星細胞やマクロファージにFXRが発現し、FXR活性化により抗炎症、抗線維化作用がもたらされると報告されているが、FXRは肝細胞に最も豊富に発現している。我々は既に、遺伝性肥満を呈するメラノコルチン4型受容体（MC4R）欠損マウスに高脂肪食を負荷することにより、肥満やインスリン抵抗性を背景として、脂肪肝、NASH、肝細胞癌を経時的に発症するNASH・肝細胞癌モデルを確立している。FXRアゴニストをMC4R欠損マウスに投与したところ、糖代謝には明らかな影響を及ぼさない一方、強力な抗NASH作用を認めた。組織学的には、脂肪肝改善作用に比して、肝細胞障害（風船様変性）や炎症、線維化が顕著に抑制された。FXRアゴニストの効果は、我々が確立した誘導性NASHモデルにおいても同様に認められた。この誘導性NASHモデルを用いた検討により、FXRアゴニストの効果は脂質代謝作用とは独立している可能性が考えられた。実際、FXRアゴニストを投与した肝臓において、肝細胞死の抑制が観察され、単離肝細胞において細胞死シグナルの抑制が認められた。本研究により、肝細胞を標的とするFXRアゴニストの新たな抗NASH作用が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CLSに注目することにより、NASHの病態解明や抗NASH治療戦略の作用標的に関する新たな視点が順調に得られている。

Strategy for Future Research Activity

誘導性NASHモデルを用いて、抗NASH治療戦略の評価を効率よく進めるとともに、マクロファージや線維芽細胞に注目して、新たな病態メカニズムの解明や創薬標的の同定に関する研究を推進する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] テキサス大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: テキサス大学
• [Journal Article] Antifibrotic effect of pirfenidone in a mouse model of human nonalcoholic steatohepatitis. (2017)
  • Author(s): C. Komiya, M. Tanaka, K. Tsuchiya, N. Shimazu, K. Mori, S. Furuke, Y. Miyachi, K. Shiba, S. Yamaguchi, K. Ikeda, K. Ochi, K. Nakabayashi, K. Hata, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 7 Pages: 44754
  • DOI: doi: 10.1038/srep44754.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The H3K9 methyltransferase Setdb1 regulates TLR4-mediated inflammatory responses in macrophages. (2016)
  • Author(s): R. Hachiya, T. Shiihashi, I. Shirakawa, Y. Iwasaki, Y. Matsumura, Y. Oishi, Y. Nakayama, Y. Miyamoto, I. Manabe, K. Ochi, M. Tanaka, N. Goda, J. Sakai, T. Suganami, Y. Ogawa.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 6 Pages: 28845
  • DOI: doi: 10.1038/srep28845.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inflammatory responses increase secretion of MD-1 protein. (2016)
  • Author(s): RT. Jennings, E. Odkhuu, A. Nakashima, N. Morita, T. Kobayashi, I. Yamai, M. Tanaka, T. Suganami, S. Haga, M. Ozaki, Y. Watanabe, Y. Nagai, K. Takatsu, T. Kikuchi-Ueda, I. Ichimonji, Y. Ogawa, H. Takagi, T. Yamazaki, K. Miyake, S. Akashi-Takamura.
  • Journal Title: Int. Immunol. Volume: 28 Pages: 503-512
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 脂肪組織-肝臓連関の破綻による異所性脂肪蓄積の新たな分子機構 (2016)
  • Author(s): 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • Organizer: 第20回日本心血管内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-12-16 – 2016-12-17
  • Invited
• [Presentation] Obesity-induced adipose tissue inflammation and ectopic lipid accumulation (2016)
  • Author(s): Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • Organizer: The 10th Congress of the Asian-Pacific Society of Atherosclerosis and Vascular Diseases
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-07-14 – 2016-07-16
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Role of obesity-induced tissue remodeling in the metabolic syndrome (2016)
  • Author(s): Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • Organizer: 第38回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2016-06-16 – 2016-06-18
  • Invited
• [Presentation] 脂肪組織の慢性炎症 (2016)
  • Author(s): 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-21
  • Invited
• [Book] Chronic Inflammation: Mechanisms and Regulation. (2016)
  • Author(s): T. Suganami, M. Tanaka, Y. Ogawa.
  • Total Pages: 702
  • Publisher: Springer Japan
• [Remarks] 名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html