Regulation of protease activities on the epithelial cell surface and its significance in epithelial disorders.

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16H05175
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: Kataoka Hiroaki 宮崎大学, 医学部, 教授 (10214321)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹田 直樹 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 助教 (90304998) ; 石田 洋一 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (90510454)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: がん組織微小環境 / 上皮完全性 / プロテアーゼ制御 / 膜結合プロテアーゼ / HAI-1/SPINT1 / HAI-2/SPINT2 / PAR-2 / 腸管上皮

Outline of Final Research Achievements

Tight regulation of extracellular proteolysis has a crucial role for the homeostasis of multicellular organisms. In this project, we have explored the in vivo functions of membrane-anchored serine protease inhibitors, hepatocyte growth factor activator inhibitor-1 (HAI-1) also known as SPINT1 and HAI-2/SPINT2, by means of the analyses of mutant mouse models, cultured cells and patient-derived pathological tissues. As the results, we have revealed that HAI-1 and HAI-2-mediated tight regulations of membrane-bound serine proteases are essential in the integrity of intestinal epithelium. Indeed, disturbance of the HAI-mediated regulation systems resulted in enhanced inflammation, carcinogenesis and cancer progression. HAI-1 and HAI-2 are emerging key players in epithelial integrity and cancer.

Free Research Field

実験病理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、細胞膜結合型セリンプロテアーゼインヒビターHAI-2の条件付きノックアウトマウスを世界に先駆け作成し、HAI-2が腸管上皮の維持に必須であることを明らかにした。また、この変異マウス由来の腸管上皮オルガノイド培養が、先天性HAI-2（SPINT2遺伝子）変異患者の治療薬創薬に有用なアッセイ系となることも示した。更に、類似のインヒビターHAI-1は腸発がんのサプレッサーであることを既に報告していたが、その分子メカニズムを明らかにした。
以上の結果は、細胞膜結合型セリンプロテアーゼインヒビターHAIによる上皮プロテアーゼ制御は、新たな腸上皮完全性維持機構であることを示している。