2018 Fiscal Year Annual Research Report

Differentiation and function of M cells, a unique intestinal epithelial cell subset for untigen uptake

Research Project

Project/Area Number	16H05207
Research Institution	Institute of Physical and Chemical Research
Principal Investigator	大野博司国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50233226)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	金谷高史国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (20553829)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords	腸管免疫系 / M細胞 / 濾胞関連上皮 / RANKL / Spi-B / NF-kB / IL-22 / IL-22BP
Outline of Annual Research Achievements	我々は一貫してM細胞の分化や機能の研究を行ってきた。これまでに、M細胞の分化にはサイトカインRANKL刺激により未分化上皮細胞に発現誘導されるSpi-Bが必須であることを明らかにした。本研究では、腸管上皮幹細胞のex vivo培養系である腸管上皮オルガノイドへのSpi-Bの強制発現系を用いて、Spi-BはＭ細胞の分化に必要だが十分ではないことを示した。また、RANKLの下流で働くNF-kBの古典的経路・非古典的経路の必要性に関しては、M細胞の分化にはこの両方が必要であることを、古典的経路の最上流に位置するTraf6の腸管上皮特異的欠損マウスや、非古典的経路のNIKやRelB欠損マウスから作製した腸管上皮オルガノイドのＲANKL刺激系を用いて明らかにした。腸管上皮オルガノイドに非古典経路のNFkB2を強制発現差させてもSpi-Bの発現は見られるがＭ細胞の最終分化誘導には至らないことから、非古典経路のみではＭ細胞の分化には不十分であり、古典経路の活性化により発現する未知の転写因がSpi-Bと協働することが必要であると考えられる（Kanaya et al., J. Exp. Med. 2018）。さらに、離乳後間もない若齢マウスでは、Sox8がM細胞の成熟および迅速なIgA応答に必須なことも示した（Kimura et al., J. Exp. Med. 2019）また、パイエル板のCD11b+CD8-樹状細胞がIL-22BPを分泌し、IL-22とIL-22受容体との結合に拮抗することで、濾胞関連上皮ではIL-22シグナルが入らず、その結果粘液や抗菌ペプチドの産生を抑えることで、腸内細菌取り込みに適した濾胞関連上皮に特徴的な性質を持つようになることを明らかにした(Jinnohara et al., J. Exp. Med. 2017)。
Research Progress Status	平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	平成30年度が最終年度であるため、記入しない。