2016 Fiscal Year Annual Research Report
The impact of alveolar macrophage death by fine particle on allergic inflammation
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16H05256
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
黒田 悦史 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (10299604)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森本 泰夫 産業医科大学, 産業生態科学研究所, 教授 (30258628)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 微細粒子 / アレルギー / 肺胞マクロファージ / IgE / 細胞死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
微細粒子によるアレルギー炎症発症の機序を解析した。アレルギー性炎症を誘発する微細粒子であるアラムやシリカをマウスの気管内に注入し、その後アレルゲンとして卵白アルブミン（OVA）を数回曝露することで、微細粒子によるアレルギー性炎症モデルを作成した。このマウスでは好酸球の浸潤は弱いが、血清および肺胞洗浄液（BALF）中の抗原特異的なIgEの上昇が認められた。遺伝子欠損マウスを用いてIgEの誘導に関与する因子を探索したところ、IL-1受容体欠損マウスにおいてIgEの誘導が著しく低下した。また、微細粒子の注入と抗原の曝露により肺においてB細胞を中心とするリンパ球クラスターが形成されるが、IL-1受容体欠損ではこのクラスター形成が減少していた。リンパ球クラスターは肺に形成される三次リンパ節である誘導性気管支関連リンパ組織（iBALT）であると考えられた。濾胞性ヘルパーT細胞欠損マウスや樹状細胞の除去により肺のiBALT形成は消失するが、同時に抗原特異的IgEの誘導も消失した。この結果よりiBALT形成はIgE誘導に関与する可能性が示唆された。さらに微細粒子の性質とIgEの誘導に関して解析した。様々な種類の微細粒子にて肺胞マクロファージを刺激したところ、貪食により細胞死を誘導する性質を持つ微細粒子と細胞死を誘導しない微細粒子が存在した。IgEの誘導が認められるのは細胞死を誘導する微細粒子であり、細胞死を誘導しない微細粒子ではアレルギー性炎症は生じなかった。また、肺胞マクロファージの細胞死により細胞内からのIL-1α放出が観察された。
これらの結果から、微細粒子を貪食した肺胞マクロファージによる細胞死と死細胞由来因子であるIL-1αがアレルギー性炎症の誘導に深く関与することが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度はIgEを誘導するメカニズムの解析、IgEの誘導に関与する因子の同定に成功し、さらにアレルギー性炎症の誘導に関与する微細粒子の性質も明らかになった。これらの情報により、次年度の実験計画をスムーズに進めることができると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は主に本アレルギー性炎症モデルの治療と制御を試みる。具体的には抗アレルギー薬として使用されているステロイドを投与し、微細粒子によるアレルギー性炎症がステロイド抵抗性か否かを検討する。具体的には、10~50 μgのステロイドを腹腔内投与し、血清IgEやiBALT形成を評価することで、治療効果を検討する。また抗アレルギーアジュバントとして注目されているCpG ODNにも注目し、CpG ODNを投与することで、アレルギー性炎症の制御が可能か否かも検討する。また、微細粒子による肺胞マクロファージの細胞死がアレルギー性炎症の引き金になっていることから、種々の細胞死阻害剤を微細粒子とともに投与し、アレルギー性炎症の制御か可能か否かも同時に検討する。
また本研究に関して学会などで研究報告を行ったところ、iBALT形成が維持される期間に関して頻繁に質問を受けた。そこで、微細粒子投与後にOVAを曝露することで誘導されたiBALTについて、１～３ヶ月においてクラスター形成の様子を観察する。iBALT維持がIgE産生や慢性炎症にどのように影響するのかを検討する。
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[Journal Article] Inhaled Fine Particles Induce Alveolar Macrophage Death and Interleukin-1α Release to Promote Inducible Bronchus-Associated Lymphoid Tissue Formation.2016
Author(s)
Kuroda E, Ozasa K, Temizoz B, Ohata K, Koo CX, Kanuma T, Kusakabe T, Kobari S, Horie M, Morimoto Y, Nakajima S, Kabashima K, Ziegler SF, Iwakura Y, Ise W, Kurosaki T, Nagatake T, Kunisawa J, Takemura N, Uematsu S, Hayashi M, Aoshi T, Kobiyama K, Coban C, Ishii KJ.
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Journal Title
Immunity
Volume: 45
Pages: 1299-1310
DOI
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[Journal Article] Evaluation of Pulmonary Toxicity of Zinc Oxide Nanoparticles Following Inhalation and Intratracheal Instillation.2016
Author(s)
Morimoto Y, Izumi H, Yoshiura Y, Tomonaga T, Oyabu T, Myojo T, Kawai K, Yatera K, Shimada M, Kubo M, Yamamoto K, Kitajima S, Kuroda E, Kawaguchi K, Sasaki T.
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Journal Title
Int J Mol Sci.
Volume: 17
Pages: E1241
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Circulating nano-particulate TLR9 agonist scouts out tumor microenvironment to release immunogenic dead tumor cells.2016
Author(s)
Kitahata Y, Kanuma T, Hayashi M, Kobayashi N, Ozasa K, Kusakabe T, Temizoz B, Kuroda E, Yamaue H, Coban C, Yamamoto T, Kobiyama K, Aoshi T, Ishii KJ.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 7
Pages: 48860-48869
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] RNA is an Adjuvanticity Mediator for the Lipid-Based Mucosal Adjuvant, Endocine.2016
Author(s)
Hayashi M, Aoshi T, Ozasa K, Kusakabe T, Momota M, Haseda Y, Kobari S, Kuroda E, Kobiyama K, Coban C, Ishii KJ.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 29165
DOI
Peer Reviewed
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