2017 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病モデルマウスを用いた酸化ストレス状態制御の試みと治療への応用研究
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16H05279
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
下濱 俊 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60235687)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / 酸化ストレス / モデルマウス / 治療 / ガランタミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまで，神経保護作用を有するミクログリアのα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAChR)の発現が，アルツハイマー病(AD)モデルマウスで経時的に低下することを明らかにした．今回我々は，α7nAChRを主な標的とした薬剤であるガランタミンに着目し，超早期治療介入の有効性を明らかにすることを目的とした．
APPswe/PS1dE9（APdE9）マウスを用いて，経口摂取によるガランタミン投与を行った．ガランタミン投与のタイムコースは1)生後3～9ヶ月，2)生後6～9ヶ月とした．投与期間終了後，行動記憶評価としてnovel objective recognition test(NOR)を施行し，その後，脳を摘出し評価を行った．NORでは，recognition indexが生後3～9ヶ月投与群と生後6～9ヶ月投与群で，非投与群と比較して，有意に改善を認めた．また，組織学的評価として行った6E10によるAβの免疫染色では，Aβの沈着量が生後3～9ヶ月投与群および生後6～9ヶ月投与群で，非投与群と比較して有意に減少していた．本研究で用いたADモデルマウスの生後3ヶ月齢はAβ蓄積や神経細胞障害が見られない時期であるため，AD患者ではAβ病理出現前の正常の状態からの薬剤投与に相当する．今回，preclinical期よりも前に相当する時期からのガランタミン投与の有効性を明らかにしたことから，将来的には発症前の家族性AD患者に対する治療応用などに発展させることが出来ると考えられる．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ほぼ計画通りに進んでいる。解析結果を論文としてまとめるように計画している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ガランタミンの介入実験と共に、事故の骨髄幹細胞による細部移植治療がADの征服に向けた新たな選択肢になるか否かについて判断できる基礎的資料を提供し、ADに対する介入臨床試験の準備を整える。
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[Journal Article] Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor-specific agonist DMXBA (GTS-21) attenuates Aβ accumulation through suppression of neuronal γ-secretase activity and promotion of microglial amyloid-β phagocytosis and ameliorates cognitive impairment in a mouse model of Alzheimer's disease.2018
Author(s)
Takata K, Amamiya T, Mizoguchi H, Kawanishi S, Kuroda E, Kitamura R, Ito A, Saito Y, Tawa M, Nagasawa T, Okamoto H, Sugino Y, Takegami S, Kitade T, Toda Y, Kem WR, Kitamura Y, Shimohama S, Ashihara E.
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Journal Title
Neurobiol Aging.
Volume: 62
Pages: 197-209.
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Role of Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3) in Altering Activated Microglia Phenotype in APPswe/PS1dE9 Mice.2017
Author(s)
Iwahara N, Hisahara S, Kawamata J, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Fujikura M, Manabe T, Suzuki H, Matsushita T, Suzuki S, Shimohama S.
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Journal Title
J Alzheimers Dis.
Volume: 53
Pages: 1235-1247
DOI
Peer Reviewed
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