2016 Fiscal Year Annual Research Report
胆汁酸－腸内細菌－生体シグナル伝達相互作用解明による生活習慣病個別化医療の推進
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16H05292
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
渡辺 光博 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 教授 (10450842)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
滝川 一 帝京大学, 医学部, 教授 (70197226)
松崎 靖司 東京医科大学, 医学部, 教授 (50209532)
横山 葉子 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任助教 (10617244)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 胆汁酸 / 腸内細菌 / 糖尿病 / 肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は約30種胆汁酸組成-腸内細菌菌叢-胆汁酸シグナル応答性の相互関係解明を推進し、肥満・糖尿病をはじめとする生活習慣病発症原因を宿主遺伝的背景を含め解明することにより、人類に新たな個別化予防・治療戦略を提供することを目的として研究を行っている。
これまでの我々の研究により高脂肪食負荷肥満・糖尿病モデル動物に胆汁酸を混餌投与すると肥満などの糖尿病疾患が抑制され、さらに胆汁酸投与による肥満・糖尿病抑制効果は マウスの種差が認められることが明らかにされた。これら2系統のマウスの遺伝子発現解析を両系統で検証したところ差異が認められ、これらの差異は2次胆汁酸産生に重要な腸内細菌解析でも認められた。また、2系統のマウスへの胆汁酸投与により体重増加に異なる影響が観察され、さらに、解剖時の肝臓、副睾丸周囲脂肪、及び腸間膜脂肪の臓器質量においても同様の結果が得られた。経口糖負荷試験(OGTT)やインスリン負荷試験(IP-ITT)でも異なる影響が観察された。腸内細菌―胆汁酸の経路を明らかにする目的で抗生物質をマウスに投与する検討を行い、比較検討を行った結果、高脂肪食を負荷したA系統マウスでは抗生物質投与により耐糖能が悪化するのに対してB系統マウスでは抗生物質による影響が見られないことを見出した。抗生物質投与したマウスの各組織における遺伝子発現解析においても両系統に差異が認められ、胆汁酸投与によりA系統マウスでは胆汁酸合成が抑制されたが、B系統マウスではそれが観察されず、またA系統マウスでは胆汁酸投与により脂質遺伝子の抑制傾向が観察されたが、B系統マウスではこれらの遺伝子の発現亢進が見られた。我々は胆汁酸投与によるこれらの脂質遺伝子の発現制御が2系統マウスの脂質代謝の差異を生み出していると考えており、より詳細な解析を推進している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
抗生物質を投与した動物実験、及び遺伝子解析のどちらにおいても我々が以前行った予備検討と再現性が取れ、腸内細菌の関与が示唆される結果が得られており、予定通りおおむね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、前年度実施したマウスにおける基礎実験サンプルの糞便中胆汁酸組成と腸内細菌叢、胆汁酸をリガンドとするFXR、TGR5シグナルを中心とした肝臓での遺伝子発現結果から、腸管－組織間ネットワークにおける胆汁酸－腸内細菌相互作用の解析を行う。
近年、申請者の研究所では腸内細菌叢とトランスクリプトーム、メタボロームのデータベース構築が進んでおり強力な解析ツールとなる。バイオインフォマティックス解析では、2次胆汁酸合成酵素や脱抱合酵素を有する腸内細菌抽出に注力し、胆汁酸－腸内細菌叢相互作用を明らかにする。さらに、腸管内で生成された約30種類の胆汁酸による腸管内の遺伝子発現への関与や、腸管からの２次的な胆汁酸シグナル伝達分子を介し、肝臓や末梢組織にどのような影響を与えているのかを中心に解析する。
胆汁酸は門脈を介し約95％は腸肝循環により肝臓に戻り、また腸管から分泌される2次的胆汁酸シグナル伝達分子も門脈を介するため、肝臓は腸内細菌-胆汁酸相互作用を第一番目に受け、最も重要な臓器といえる。肝臓での検討後、必要に応じて肝臓以外の代謝に重要な末梢組織との相互関係の検討を行うため関連する末梢組織のDNAマイクロアレイ解析も同時進行し、適宜、胆汁酸－腸内細菌－組織間相互作用予測のためのデータとし解析の精度を向上させる。
次に、胆汁酸または胆汁酸をリガンドとするシグナル経路の作用機序を明確にするため、肝臓初代培養細胞を用いた検討を実施し、上記で得られた胆汁酸組成解析結果を基に肝臓初代培養細胞での検討を行い、肝臓内における胆汁酸シグナルの応答性を検討する。
本研究結果の一部は、代謝関連学会での発表を予定している。
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Research Products
(1 results)
