Autonomic regulation of cardiac function

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05300
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40305470)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奥村 敏 鶴見大学, 歯学部, 教授 (60233475) ; 梅村 将就 横浜市立大学, 医学部, 助教 (50595353)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 循環器・高血圧 / 生理学 / 薬理学

Outline of Annual Research Achievements

本申請は、ACの産生するcAMPの直下にある新規制御因子Epacの役割を中心に、古典的なPKAとの機能比較をおこない、Epacと受容体やG蛋白質・アデニル酸シクラーゼサブタイプとの共役性、さらにはEpacの持つユニークな機能である炎症シグナルとのクロストークを中心に検討した。交感神経を古典的な心機能調整メカニズムとしてだけでなく、cAMPシグナルネットワークとして捉え、心機能・保護作用の調節の観点から検討した。とりわけ我々の作成したEpacサブタイプの遺伝子操作動物、および薬物及び物理圧負荷モデルを活用した。エンドトキシンショック時には、末梢血管抵抗が低下するにもかかわらず心機能は低下し、臨床的にはカテコラミン投与が推奨されてきた。我々の知見では、カテコラミンは心機能亢進するだけでなく、Epacを介してサイトカインシグナルを抑制することを見出した。これはEpacによる心筋保護作用である。これは長らく不明であった、交感神経と炎症シグナルのクロストークの分子メカニズムとして重要である。我々の実験結果では、cAMPシグナルの下流にあり、PKAから独立して機能するEpacの役割において、その特異的な刺激薬を使用することにより、STAT系の刺激が抑制されることを見出した。さらにこのメカニズムはいわゆるPKAを介する物ではなく、PKCを介する系が関与する。これがIL-6を介したカルシウム濃度上昇作用に介入すると考えられた。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Antenatal Administration of Betamethasone Contributes to Intimal Thickening of the Rat Ductus Arteriosus. (2019)
  • Author(s): Kemmotsu T, Yokoyama U, Saito J, Ito S2, Uozumi A, Nishimaki S, Iwasaki S, Seki K, Ito S1, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Circ J. Volume: 83 Pages: 654-661
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-103.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Usefulness of Exchanged Protein Directly Activated by cAMP (Epac)1- (2019)
  • Author(s): Prajapati R, Fujita T, Suita K, Nakamura T, Cai W, Hidaka Y, Umemura M, Yokoyama U, Knollmann BC, Okumura S, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Circ J. Volume: 83 Pages: 295-303
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0740.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simultaneous hyperthermia-chemotherapy effect by arterial injection of Fe(Salen) for femur tumor. (2019)
  • Author(s): Umemura M, Islam MR, Fukumura H, Sato I, Kawabata Y, Matsuo K, Nakakaji R, Nagasako A, Ohtake M, Takayuki F, Yokoyama U, Nakayama T, Eguchi H, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 110 Pages: 356-365
  • DOI: 10.1111/cas.13851.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Alternating magnetic field (AMF) enhances cytotoxicity of compound c. (2018)
  • Author(s): Akimoto T, Umemura M, Nagasako A, Ohtake M, Fujita T, Yokoyama U, Eguchi H, Yamamoto T, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 109 Pages: 3483-3493
  • DOI: 10.1111/cas.13781.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epac activation inhibits IL-6-induced cardiac myocyte dysfunction. (2018)
  • Author(s): Jin H, Fujita T, Jin M, Kurotani R, Hidaka Y, Cai W, Suita K, Prajapati R, Liang C, Ohnuki Y, Mototani Y, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Okumura S, Ishikawa Y.
  • Journal Title: J Physiol Sci. Volume: 68 Pages: 77-87
  • DOI: 10.1007/s12576-016-0509-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epac1 deficiency inhibits basic fibroblast growth factor-mediated vascular smooth muscle cell migration. (2018)
  • Author(s): Kato Y, Yokoyama U, Fujita T, Umemura M, Kubota T, and Ishikawa Y.
  • Journal Title: J Physiol Sci. Volume: 69 Pages: 175-184
  • DOI: 10.1007/s12576-018-0631-7.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A selective antagonist of prostaglandin E receptor subtype 4 attenuates abdominal aortic aneurysm. (2018)
  • Author(s): Mamun A, Yokoyama U, Saito J, Ito S, Hiromi T, Umemura M, Fujita T, Yasuda S, Minami T, Goda M, Uchida K, Suzuki S, Masuda M, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Physiol Rep. Volume: 6 Pages: e13878
  • DOI: 10.14814/phy2.13878.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel treatment for oral cancer using intrinsically magnetized paclitaxel. (2018)
  • Author(s): Nakakaji R, Umemura M, Mitsudo K, Kim JH, Hoshino Y, Sato I, Masuda T, Yamamoto M, Kioi M, Koizumi T, Fujita T, Yokoyama U, Iida M, Sato M, Sato H, Murofushi S, Shibata S, Aoki I, Eguchi H, Tohnai I, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 9 Pages: 15591-1605
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24570.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acute hyperthermia inhibits TGF-β1-induced cardiac fibroblast activation via uppression of Akt Signaling. (2018)
  • Author(s): Narikawa M, Umemura M, Tanaka R, Fujita T, Yokoyama U, Ishigami T, Kimura K, Tamura K, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 8 Pages: 6277
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24749-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tissue-type plasminogen activator contributes to remodeling of the rat ductus arteriosus. (2018)
  • Author(s): Saito J, Yokoyama U, Nicho N, Zheng YW, Ichikawa Y, Ito S, Umemura M, Fujita T, Ito S, Taniguchi H, Asou T, Masuda M, Ishikawa Y.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 13 Pages: e0190871
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190871.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vidarabine，an anti-herpesvirus agent，prevents catecholamine-induced arrhythmias without adverse effect on heart function in mice. (2018)
  • Author(s): Suita K, Fujita T, Cai W, Hidaka Y, Jin H, Prajapati R, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Knollmann BC, Okumura S, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Pflug Arch Eur J Phy. Volume: 470 Pages: 923-935
  • DOI: 10.1007/s00424-018-2121-4.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hydrostatic pressure suppressed fibrotic change via Akt/GSK-3 signaling in human cardiac fibroblasts. (2018)
  • Author(s): Tanaka R, Umemura M, Narikawa M, Fujita T, Yokoyama U, Ishigami T, Kimura K, Tamura K, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Physiol Rep. Volume: 6 Pages: e13687
  • DOI: 10.14814/phy2.13687.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An appropriately sized soft polyester external stent prevents enlargement and neointimal hyperplasia of a saphenous vein graft in a canine model. (2018)
  • Author(s): Yasuda S, Goda M, Shibuya T, Uchida K, Suzuki S, Noishiki Y, Yokoyama U, Ishikawa Y, Masuda M.
  • Journal Title: Artif Organs. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/aor.13399
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proteomic analysis of aortic smooth muscle cell secretions reveals an association of myosin heavy chain 11 with abdominal (2018)
  • Author(s): Yokoyama U, Arakawa N, Ishiwata R, Yasuda S, Minami T, Goda M, Uchida K, Suzuki S, Matsumoto M, Koizumi N, Taguri M, Hirano H, Yoshimura K, Ogino H, Masuda M, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Am J Physiol Heart Circ Physiol. Volume: 315 Pages: H1012-1018
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00329.2018.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Tissue-type plasminogen activator promotes intimal thickening formation of the ductus arteriosus． (2018)
  • Author(s): Saito J，Yokoyama U，Nicho N，Zheng YW，Ito S，Ito S，Taniguchi H，Asou T，Masuda M，Ishikawa Y.
  • Organizer: Weinstein 2018 Cardiovascular Development and Regeneration Conference．
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Antenatal administration of betamethasone promotes closure of the preterm ductus arteriosus via intimal thickening formation． (2018)
  • Author(s): Kemmotsu T，Yokoyama U，Azuma S，Saito J，Ito S，Uozumi A，Nishimaki S，Iwasaki S，Seki K，Ito S，Ishikawa Y.
  • Organizer: Weinstein 2018 Cardiovascular Development and Regeneration Conference.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Prostaglandin E-EP4 signaling-mediated fibulin-1 integrates extracellular matrices to promote smooth muscle cell migration of the ductus arteriosus． (2018)
  • Author(s): Ito S，Yokoyama U，Saito J，Masuda M，Asou T，Ishikawa Y.
  • Organizer: Weinstein 2018 Cardiovascular Development and Regeneration Conference.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mechanoresponse to periodic hydrostatic pressure enables fabrication of human arterial graft． (2018)
  • Author(s): Saito J，Yokoyama U，Takayama T，Horade M，Ito H，Sugo Y，Kurasawa K，Ogawa M，Miyagi E，Kaneko M，Ishikawa Y.
  • Organizer: American Society for Matrix Biology Biennial Meeting 2018.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 胎盤由来プロスタグランディンEはFibulin-1を介した動脈管リモデリングを促進する． (2018)
  • Author(s): 横山詩子，伊藤智子，石川義弘.
  • Organizer: 第50回日本結合組織学会学術大会.
• [Presentation] The role of Epac1 in the development of ventricular arrhythmia in mice． (2018)
  • Author(s): Prajapati R，Fujita T，Suita K，Nakamura T，Cai W，Hidaka Y，Okumura S，Ishikawa Y.
  • Organizer: 第28回日本病態生理学会大会.
• [Presentation] 線維芽細胞と組織内圧からみた心臓障害修復過程の病態生理． (2018)
  • Author(s): 田中 遼，梅村将就，成川雅俊，石川義弘.
  • Organizer: 第28回日本病態生理学会大会.
• [Presentation] Fibulin-1の動脈管内膜肥厚形成における役割． (2018)
  • Author(s): 中川路太一，横山詩子，伊藤智子，石川義弘.
  • Organizer: 第28回日本病態生理学会大会.
• [Presentation] 母体ラットへのべタメタゾン投与が動脈管内膜肥厚に与える作用の検討 (2018)
  • Author(s): 釼持孝博，横山詩子，齋藤純一，伊藤智子，魚住 梓，岩崎志穂，西巻 滋，関 和男，伊藤秀一，石川義弘.
  • Organizer: 第63回日本新生児成育医学科医・学術集会.
• [Presentation] プロスタグランディンE受容体EP4シグナルは腹部大動脈瘤の増悪に関与する． (2018)
  • Author(s): 廣見太郎，横山詩子，Al M，竹内一郎，石川義弘.
  • Organizer: CCM輸液・栄養研究会.
• [Presentation] プロスタグランディンE-EP4シグナルによる大動脈瘤進行の分子機序. (2018)
  • Author(s): 横山詩子，廣見太郎，石川義弘.
  • Organizer: 心血管膜輸送研究会2018.
• [Presentation] 周期的加圧培養による移植可能な血管グラフトの作製． (2018)
  • Author(s): 齋藤純一，横山詩子，高山俊男，洞出光洋，伊藤弘明，須郷慶信，倉澤健太郎，宮城悦子，金子 真，石川義弘.
  • Organizer: 第17回日本心臓血管発生研究会.
• [Book] ガイトン生理学 原著第13版 (2018)
  • Author(s): John E. Hall (著), 石川義弘 (翻訳), 岡村康司 (翻訳), 尾仲達史 (翻訳), 河野憲二 (翻訳)
  • Total Pages: 1100
  • Publisher: エルゼビア・ジャパン社
  • ISBN: 4860347749
• [Remarks] 横浜市立大学大学院医学研究科 循環制御医学
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 電源装置及び磁界発生システム (2018)
  • Inventor(s): 石川義弘、梅村将就、秋本大輔、岸和人 他
  • Industrial Property Rights Holder: 公立大学法人横浜市立大学、株式会社リコー
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2018-99149
• [Patent(Industrial Property Rights)] 金属アセン錯体を含む薬剤送達システム (2018)
  • Inventor(s): 石川義弘、梅村将就、中鍛治里奈 他
  • Industrial Property Rights Holder: 公立大学法人横浜市立大学、慶應義塾大学、株式会社ＩＨＩ
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2018-233877