2016 Fiscal Year Annual Research Report
Project/Area Number |
16H05302
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Research Institution | Jichi Medical University |
Principal Investigator |
黒尾 誠 自治医科大学, 医学部, 教授 (10716864)
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Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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Keywords | 血管石灰化 / 慢性腎臓病 |
Outline of Annual Research Achievements |
動脈硬化には、粥状硬化と血管石灰化という二つの異なる病態が混在する。粥状硬化では「悪玉コレステロール(LDL)」が治療標的だが、血管石灰化では明確な治療標的が確立されていない。最近の臨床研究で、血中を流れるリン酸カルシウムのコロイド粒子(CPP)が、血管石灰化の指標と相関することが報告され、CPPが血管石灰化の治療標的として有効である可能性が示された。本研究では、血中CPPを低下させるような薬物介入を行い、血管石灰化が治療できるかどうか、動物実験と臨床研究で検証することを目指している。本年度の研究実績は以下の通りである。 1. 血中CPP測定のための臨床検体調整法の標準化:患者から採血後、どのように検体を処理するかによって血中CPP値が大きく変動する。例えば、EDTA血漿やクエン酸血漿はCPPが溶解してしまうので使用できないこと、血清はヘパリン血漿よりも高値を示すこと、凍結・融解を繰り返したり、採血から血清・血漿の分離までの時間が24時間を超えたりすると値が上昇すること、などが分かった。以上の検討から、CPP測定用の臨床検体はヘパリン血漿とし、採血から血漿分離まで室温で24時間以内、分離後直ちに分注して凍結保存後、一度も融解していないものに限ることとした。検体の調整法を標準化したことで、多施設での臨床研究が可能となった。 2. 血中CPPを低下させる薬剤の同定:マウスを高リン食で飼育すると、血中CPP値が上昇するが、ある薬剤(特許の関係で現時点では公表できない)を投与するとCPPが低下し、高リン食で誘導される腎障害も軽減することが分かった。この薬剤は既に臨床の現場で使用されている薬剤であり、ドラック・リポジショニングによって比較的短期間に臨床応用される可能性がある。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、3年計画の初年度に当たり、今後の研究の基盤となるデータを収集することを優先した。臨床検体の調整法を標準化できたことは、これから展開する臨床研究にとって重要なマイルストーンの達成であった。また、動物実験で血中CPPを低下させる薬剤を同定できたことにより、今後、観察研究や介入試験へ発展する可能性が開けた。以上の観点から、本年度の研究はおおむね順調に進展していると評価した。
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Strategy for Future Research Activity |
現時点では、当初の研究計画の変更はなく、以下の研究を推進する。 1. 血中CPPを低下させる薬剤で、血管石灰化が治療できることをマウスで検証する:マウスの血管石灰化モデル(Klotho欠損マウス)を用いて、血中CPPを低下させる薬剤の長期投与によって血管内皮障害、血管石灰化、慢性炎症が治療可能か、遺伝子発現と組織学的解析で検討する。 2. 慢性腎臓病患者の血中CPP値が各種血管機能検査のいずれと相関するか解析する(観察研究):慢性腎臓病患者200例のミネラル代謝を1年間追跡する前向きコホート研究で、血中CPP値と血管病変の臨床指標(足関節上腕血圧比、脈波伝播速度、血流依存性血管拡張反応、内膜中膜複合体厚、下肢多列検出器型CTによるAgaston score)との相関を解析する。 3. ヒトで血中CPPを低下させる薬剤の効果を検証する(介入試験)。同一症例から投与前と投与後のペア検体を採取し、実際にCPPが低下するか検討する。
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