2016 Fiscal Year Annual Research Report
呼吸器感染症がもたらす慢性呼吸器疾患増悪の分子基盤の解明
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16H05310
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
伊藤 利洋 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00595712)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松川 昭博 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (90264283)
友田 恒一 奈良県立医科大学, 医学部, 病院教授 (90364059)
北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
笠原 敬 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50405403)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | エピジェネ手ィクス / 慢性呼吸器疾患 / 呼吸器感染症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は慢性炎症によって誘導された遺伝子の発現はエピジェネティクスにより制御されていることに着目してきた。そこで、慢性呼吸器疾患モデル（気管支喘息、肺気腫、肺線維症）における炎症機構を制御するエピジェネティクス関連因子をマイクロアレイにより網羅的に解析した。その結果、各疾患モデルに共通して有意な上昇を認めた唯一の因子として、ヒストンH3K9（9番目のリジン）のメチル化酵素の一つであるSET domain, bifurcated 2 (SETDB2)を見出した。SETDB2により誘導されるH3K9のメチル化は遺伝子の転写活性化能を抑制することが知られている。そして、これら慢性呼吸器疾患モデルにおける組織学的検討では、特に気道上皮細胞ならびにマクロファージでSETDB2の発現とH3K9のメチル化が強く見られた。
SETDB2遺伝子発現を制御する因子として、申請者らは細胞株（気道上皮; MLE-12、マクロファージ: RAW264.7）を用いてtype-Iインターフェロン(IFN-α,IFN-β)が関与していることを見出した。現在、H3K9メチル化がどの因子のプロモーター領域に起こり、その発現を調節しているのかを解明するために、ChIP（クロマチン免疫沈降)-sequence法を用いて結合領域の同定を行っている。
さらには、慢性呼吸器疾患ならびに併発する呼吸器感染症（肺炎球菌やインフルエンザウイルス）モデルの作成ができ、現在、病理組織・肺内炎症細胞分画・サイトカイン産生量・気道過敏性・気道クリアランスの評価解析を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Setdb2の発現機構の発現機構は明らかに出来ているものの、細胞特異的SETDB2欠損マウス（SETDB2-floxマウス + Adenovirus-Cre：気道上皮、SETDB2-flox/LysM-Creマウス：マクロファージ）と、野生型マウス（WTマウス）と比較して詳細な病態解析ならびに、ChIP-sequenceはまだ詳細な解析中であるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子改変マウスを中心とした生体モデルでの慢性呼吸器疾患モデルや慢性呼吸器疾患併発モデルの解析ならびに、Setdb2で誘導されるH3K9meに対する阻害薬による慢性呼吸器疾患の呼吸器感染症に対する新規予防ならびに治療の可能性を検索する精力的に進めていくこと、そして臨床検体を用いて慢性呼吸器疾患患者における喀痰や血清、あるいは単球のSETDB2濃度と疾患の重症度や感染リスクとの相関性の調査を開始することにより、最適な治療介入ならびに感染予防を判断する指標としてのSETDB2測定の有用性を調査していく。
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Research Products
(2 results)
