2017 Fiscal Year Annual Research Report
Clarification of the mechanism of the chronicity of allergic diseases and establishment of the thrapeutic strategy against it
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16H05343
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Research Institution | Saga University |
Principal Investigator |
出原 賢治 佐賀大学, 医学部, 教授 (00270463)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南里 康弘 (宮内康弘) 佐賀大学, 医学部, 研究助教 (00382218)
布村 聡 佐賀大学, 医学部, 准教授 (70424728)
小川 雅弘 佐賀大学, 医学部, 助教 (90599317)
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Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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Keywords | アレルギー学 |
Outline of Annual Research Achievements |
ペリオスチンの誘導産物の同定とその機能解析を行った。まず、DNAマイクロアレイを用いて、ペリオスチン依存的に誘導されるエフェクター分子の探索を行った。その結果、ペリオスチン依存的にIL-13により誘導される分子として、IL-24を同定した。IL-24はIL-20ファミリーに属するサイトカインの一つであるが、アレルギー疾患との関連については知られていなかった。次に、IL-24のIL-13依存性フィラグリン発現低下への関与およびIL-13によるIL-24誘導、IL-24によるフィラグリン発現低下におけるJAK/STAT経路の機能解析を行った。ケラチノサイトは、ペリオスチン依存的にIL-13によりSTAT6を介してIL-24を誘導する主な組織構成細胞であった。IL-24はIL-13/ペリオスチン経路の下流でSTAT3を介してフィラグリンの発現を低下させ、バリア破壊に関与した。また、野生型ダニ塗布皮膚炎モデルマウスではSTAT3のリン酸化やフィラグリン低下とともに、IL-24の産生が亢進していることを見出し、アレルギー炎症により生体でIL-24の産生が増強されることを確認した。IL-24産生亢進、STAT3のリン酸化、フィラグリン低下は、STAT6およびペリオスチン欠損マウスで消失したため、これらの特徴は、STAT6とペリオスチンの下流で生じていることを示した。さらに、アトピー性皮膚炎患者の表皮ではIL-24の産生が増加していることを見出した。以上より、IL-24は、IL-13/ペリオスチン経路の下流でケラチノサイトにより誘導され、アトピー性皮膚炎患者の表皮バリア破壊に重要であることを明らかにした。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究申請では、①ペリオスチンの発現機構の解明、②ペリオスチンのシグナル伝達機構の解明、③ペリオスチンの誘導産物の同定とその機能解析、④ペリオスチンを標的としたアレルギー疾患に対する新規治療戦略の構築の4項目を計画にあげていた。2年目の平成29年度においては、この中で、③ペリオスチンの誘導産物の同定とその機能解析の項目において、IL-24がIL-13/ペリオスチン経路の下流に存在すること、IL-24は皮膚バリアの破壊を行ってアトピー性皮膚炎の発症に関与することを見出した。現在、残りの3項目についても解析を進めている。①ペリオスチンの発現機構の解明においては、STAT6の下流においてペリオスチンの発現に関与する転写因子を同定し、現在その成果を論文として投稿中である。②ペリオスチンのシグナル伝達機構の解明においては、TGF-betaとペリオスチンとのクロストークに焦点を当て、ペリオスチンがTGF-betaシグナルのエフェクター分子であるSmad2/3を活性化する機構について解析するとともに、両者のクロストークにより誘導される分子の同定を進めている。また、④ペリオスチンを標的としたアレルギー疾患に対する新規治療戦略の構築については、共同研究者である製薬企業より低分子化合物の提供を受け、それがin vitroにおいてペリオスチンとインテグリンとの結合を阻害することを見出し、現在in vivoでの解析を進めている。最終年度である平成30年度にはこれらの解析を完了することが可能であると考えている。以上より、本課題はおおむね順調に進んでいると評価している。
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Strategy for Future Research Activity |
前述したように、①ペリオスチンの発現機構の解明、②ペリオスチンのシグナル伝達機構の解明、③ペリオスチンの誘導産物の同定とその機能解析、④ペリオスチンを標的としたアレルギー疾患に対する新規治療戦略の構築の3項目においては、現在進めている実験を完了することを目指す。また、2年目の平成29年度において成果をあげることができた③ペリオスチンの誘導産物の同定とその機能解析については、さらにその解析を進める予定である。①ペリオスチンの発現機構の解明においては、すでにSTAT6の下流においてペリオスチンの発現に関与する転写因子を同定している。今後は、その分子の欠損マウスを用いてペリオスチンシグナルについて解析を行う予定である。②ペリオスチンのシグナル伝達機構の解明においては、TGF-betaとペリオスチンとのクロストークの存在をすでに明らかにしたが、同定した両者のクロストークにより誘導される分子の欠損マウスを用いてペリオスチンシグナルについて解析を行う予定である。また、④ペリオスチンを標的としたアレルギー疾患に対する新規治療戦略の構築においては、前述したように、in vitroにおいてペリオスチンとインテグリンとの結合を阻害することを見出した低分子化合物のin vivoでの解析を進める予定である。また、③ペリオスチンの誘導産物の同定とその機能解析の項目において、平成29年度においてIL-24がIL-13/ペリオスチン経路の下流に存在して皮膚バリアの破壊を行ってアトピー性皮膚炎の発症に関与することを見出しているが、IL-24欠損マウスを用いてこのIL-24の作用について解析を進める予定である。
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Research Products
(61 results)
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[Journal Article] Circulating activated innate lymphoid cells and mucosal-associated invariant T cells are associated with airflow limitation in patients with asthma2017
Author(s)
Ishimori A, Harada N, Chiba A, Harada S, Matsuno K, Makino F, Ito J, Ohta S, Ono J, Atsuta R, Izuhara K, Takahashi K, Miyake S
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Journal Title
Allergol Int
Volume: 66
Pages: 302-309
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Serum periostin as a biomarker for comorbid chronic rhinosinusitis in patients with asthma2017
Author(s)
Asano T, Kanemitsu Y, Takemura M, Yokota M, Fukumitsu K, Takeda N, Ichikawa H, Uemura T, Takakuwa O, Ohkubo H, Maeno K, Ito Y, Oguri T, Maki Y, Ono J, Ohta S, Nakamura Y, Izuhara K, Suzuki M, Niimi A
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Journal Title
Ann Am Thorac Soc
Volume: 14
Pages: 667-675
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] IL4Rα and ADAM33 as genetic markers in asthma exacerbations and type-2 inflammatory endotype2017
Author(s)
Sunadome H, Matsumoto H, Petrova G, Kanemitsu,Y, Tohda Y, Horiguchi T, Kita H, Kuwabara K, Fujimura M, Ohkura N, Tomita K, Yokoyama A, Ohnishi H, Nakano Y, Oguma T, Hozawa S, Nagasaki T, Ito I, Oguma T, Inoue H, Tajiri T, Iwata T, Izuhara Y, Ono J, Ohta S, Hirota T, Tamari M, Yokoyama T, Niimi A, Izuhara K, Mishima M
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Journal Title
Clin Exp Allergy
Volume: 47
Pages: 998-1006
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Characteristics of severe asthma with fungal sensitization2017
Author(s)
Masaki K, Fukunaga K, Matsusaka M, Kabata H, Tanosaki T, Mochimaru T, Kamatani T, Ohtsuka K, Baba R, Ueda S, Suzuki Y, Sakamaki F, Oyamada Y, Inoue T, Oguma T, Sayama K, Koh H, Nakamura M, Umeda A, Kamei K, Izuhara K, Asano K, Betsuyaku T
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Journal Title
Ann Allergy Asthma Immunol
Volume: 119
Pages: 253-257
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serum periostin relates to type-2 inflammation and lung function in asthma; data from the large population-based cohort Swedish GA(2)LEN2017
Author(s)
James A, Janson C, Malinovschi A, Holweg C, Alving K, Ono J, Ohta S, Ek A, Middelveld R, Dahlen B, Forsberg B, Izuhara K, Dahlen S-E
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Journal Title
Allergy
Volume: 72
Pages: 1753-1760
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Serum biomarkers for diagnosis of eosinophilic esophagitis and eosinophilic gastroenteritis2017
Author(s)
Ishihara S, Shoda T, Ishimura N, Ohta S, Ono J, Azuma Y, Okimoto E, Izuhara K, Nomura I, Matsumoto K, Kinoshita Y
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Journal Title
Intern Med
Volume: 56
Pages: 2819-2825
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Periostin promotes malignant potential by induction of epithelial-mesenchymal transition in intrahepatic cholangiocarcinoma2017
Author(s)
Mino M, Kanno K, Okimoto K, Sugiyama A, Kishikawa N, Kobayashi T, Ono J, Izuhara K, Kobayashi T, Ohigashi T, Ohdan H, Tazuma S
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Journal Title
Hepatol Commun
Volume: 1
Pages: 1099-1109
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Three-year follow-up on exacerbation rate in severe2017
Author(s)
Kimura H, Konno S, Nakamaru Y, Makita H, Taniguchi N, Shimizu K, Suzuki M, Ono J, Ohta S, Izuhara K, Nishimura M
Organizer
American Thoracic Society (ATS)2017 International Conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] Correlation between serum monomeric periostin and the prognosis in patients with acute exacerbation of fibrosing interstitial pneumonia2017
Author(s)
Shimizu H, Sakamoto S, Isshiki T, Urabe N, Suzuki A, Gocho K, Sano G, Sugino K, Isobe K, Takai Y, Okamoto M, Hoshino T, Izuhara K, Homma S
Organizer
American Thoracic Society (ATS)2017 International Conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] Risks for asthma exacerbations in patients with type 2-low endotype2017
Author(s)
Ishiyama Y, Matsumoto H, Sunadome H, Tohda Y, Horiguchi T, Kita H, Kuwabara K, Tomii K, Otsuka K, Fujimura M, Ohkura N, Tomita K, Yokoyama A, Ohnishi H, Nakano Y, Oguma T, Hozawa S, Kanemitsu Y, Nagasaki T, Ito I, Oguma T, Inoue H, Tajiri T, Iwata T, Ono J, Ohta S, Yokoyama T, Niimi A, Izuhara K, Mishima M
Organizer
European Respiratory Society (ERS) International Congress 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] Predictors of sputum and BAL eosinophilia in the Wessex Severe Asthma Cohort2017
Author(s)
Jones T, Brown T, Elliott S, Barber C, Gove K, Lau L, Rupani H, Chauhan A, Howarth P, Ono J, Izuhara K
Organizer
European Respiratory Society (ERS) International Congress 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] Serum tenascin-C levels in patients with asthma2017
Author(s)
Harada N, Asaji M, Harada S, Ishimori A, Katsura Y, Itoigawa Y, Matsuno K, Makino F, Ito J, Ono J, Tobino K, Akiba H, Atsuta R, Izuhara K, Takahashi K
Organizer
The Asian Pacific Society of Respirology (APSR) Congress 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] Squamous cell carcinoma antigen (SCCA)-2 is a potent biomarker for infantile and preschool child atopic dermatitis in Ishigaki Cohort2017
Author(s)
Takeuchi S, Furusyo N, Ono J, Takemura M, Esaki H, Yamamura K, Mitamura Y, Tsuji G, Oda M, Azuma Y, Hayashi J, Izuhara K, Furue M
Organizer
第66回日本アレルギー学会学術大会
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[Book] The role of pendrin in health and disease: The role of pendrin in the airways: Links with asthma and COPD2017
Author(s)
Izuhara K, Suzuki S, Nofziger C, Ogawa M, Ohta S, Nanri Y, Mitamura Y, Yoshihara T, Pedemonte N, Galietta LJV, Paulmichl M
Total Pages
226
Publisher
Springer International Publishing Switzerland
ISBN
978-3-319-43285-4
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