2016 Fiscal Year Annual Research Report
先天性大脳白質形成不全症の新規細胞病態：ER-Golgi体輸送障害
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16H05361
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
井上 健 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第二部, 室長 (30392418)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小坂 仁 自治医科大学, 医学部, 教授 (90426320)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 細胞病態 / ペリツェウス・メルツバッハー病 / 小胞体ストレス / 輸送障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、髄鞘膜蛋白質PLP1のアミノ酸置換変異により中枢神経系の髄鞘形成不全を呈するPelizaeus-Merzbacher病（PMD）を引き起す新規の細胞病態機序を解明することを目的とする。従来言われてきた変異体PLP1蛋白質の病態はとして小胞体ストレスによって細胞に起こるunfolded protein response（UPR）の破綻による細胞死以外の細胞病態の介在が示唆されている。最近我々はUPRとは別に、変異体PLP1が他の正常な膜蛋白質や分泌蛋白質の輸送を障害する可能性を見出した。そこで、本研究では変異体PLP1がER-Golgi体輸送経路を障害することにより、細胞の恒常性維持に必要な蛋白質の輸送が障害されるという新たな病態モデルを提唱し、このモデルの検証とその細胞分子機序の解明を行う。
本研究では、PMDの新規病態機序を明らかにするために、PLP1のアミノ酸置換変異体を用いて、HeLa細胞などの不死化細胞、マウスオリゴデンドロサイト（OLs）初代培養細胞、PMDモデルマウス、ヒトPMD患者由来iPS細胞を用いた細胞生物学的手法を用いた解析を実施する。本年度は変異体PLP1の分泌経路障害作用はどのような分子機序を介するのかについての検討を行った。その結果、ERからGolgi体への順方向の輸送経路において、ER exit siteにおける足場形成には異常はないものの、輸送体であるCOPII小胞の形成の障害が起こることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成28年11月、HeLa細胞を用いたER-Golgiの順方向輸送経路の検証に関する研究の過程で、当初の想定と異なり、変異体PLP1がCOPII小胞の形成に障害を来す可能性が示唆された。研究遂行上この現象を解明することは不可欠なため、ER-Golgiの順方向輸送経路に含まれるCOPII小胞に関連する解析において、新たな分子についての解析や新たな手法を用いた解析を追加して実施する必要性が生じたため、当初の計画を６ヶ月延長し、平成29年9月までの研究計画に変更した。研究は概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ER-Golgiの順方向輸送経路の検証に関する研究の過程で、当初の想定と異なり、変異体PLP1がCOPII小胞の形成に障害を来す可能性が示唆された。これまでに変異体膜蛋白質が直接膜輸送を阻害する機序については、報告されていない。そこで今後は、変異体PLP1がCOPII小胞の形成を障害する分子機序を明らかにするとともに、これが本疾患の治療の標的となる病態であるのかを検討していく必要がある。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] The magnetic resonance imaging spectrum of Pelizaeus-Merzbacher disease: A multicenter study of 19 patients.2016
Author(s)
Sumida K, Inoue K, Takanashi J, Sasaki M, Watanabe K, Suzuki M, Kurahashi H, Omata T, Tanaka M, Yokochi K, Iio J, Iyoda K, Kurokawa T, Matsuo M, Sato T, Iwaki A, Osaka H, Kurosawa K, Yamamoto T, Matsumoto N, Maikusa N, Mastuda H, Sato N.
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Journal Title
Brain Dev
Volume: 38
Pages: 571-580
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Additive dominant effect of a SOX10 mutation underlying the complex phenotypes of PCWH.2016
Author(s)
K. Inoue, Y. Ito, N. Inoue, Y.U. Inoue, S. Nakamura, Y. Matsuda, M. Inagaki, T. Ohkubo, J. Asami, Y.W. Terakawa, S. Kohsaka, Y. Goto, C. Akazawa, T. Inoue.
Organizer
21st Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience.
Int'l Joint Research
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